北京地區氯諾昔康致不良反應48例分析

崔喜鳳，邢麗秋，馬 超，張樹榮#，李春鈺（.北京豐臺醫院藥劑科，北京 0007；.北京市藥品不良反應監測中心，北京 0007）

氯諾昔康系噻嗪類衍生物，通過抑制前列腺素的合成及激活內源性神經內啡肽系統而發揮雙重鎮痛抗炎作用。因為對環氧酶（COX）-2 選擇性比其他非甾體類抗炎鎮痛藥高，不良反應（ADR）較輕，且耐受性好，故臨床應用較多。現臨床上使用的氯諾昔康有注射和口服兩種劑型：口服片劑用于外傷引發的急性輕中度疼痛、晚期癌痛、骨關節炎、類風濕關節炎和強直性脊柱炎的治療；注射劑主要用于急性中度手術后疼痛以及急性腰、坐骨神經相關的疼痛。隨著該藥在臨床的廣泛應用，ADR也屢見報道。為此，筆者對氯諾昔康臨床應用安全性進行研究，了解氯諾昔康致不良反應發生的特點及一般規律，旨在為其安全、合理地使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2006 年1 月－2013 年12 月，北京地區共收集到涉及氯諾昔康ADR報告90例。因考慮氯諾昔康作為并用藥品與ADR的因果關系相關性低，所以本文不做分析。剔除氯諾昔康作為并用藥品的報告后，最終得到氯諾昔康作為可疑藥品的報告48例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，分別對氯諾昔康作為懷疑藥品上報的48 例報告中患者的一般情況、用藥情況、ADR 發生情況及轉歸等信息進行分類統計和評價，并根據國家ADR 監測中心標準，對藥品與ADR關聯性評價的等級進行界定。

2 結果

2.1 ADR概況

48 份/例ADR 報告中評價為很可能的7 例，可能的39 例，無法評價2例。其中，一般的41例，新的3例，嚴重的4例。嚴重的ADR 報告占總數的8.3%（4/48）。其中“一般的”“新的”“嚴重的”ADR，根據2011 年頒布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的相關定義界定。

2.2 患者年齡與性別分布

48例ADR中，男性29例，女性17例，性別不詳者2例。48例均為漢族?；颊吣挲g最大者81 歲，最小者18 歲，平均年齡43.5 歲。ADR 報告涉及的患者在40～59 歲年齡段的比例為45.83%，其次是30～39 歲及＜30 歲年齡段各占18.75。發生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1 發生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age in ADR cases

2.3 原患疾病

報告中患者原患疾病有骨關節病4例、脊腰椎系統疾病8例、肛腸病術后7 例、骨折4 例、外傷7 例、急性胰腺炎2 例、彌散性腹膜炎1 例、筋膜炎1 例、子宮內膜息肉手術1 例、麻醉2例、泌尿系結石1 例、膽囊結石1 例、感染痛4 例、肢痛1 例、腰痛3 例、截癱神經痛1 例。統計發現，報告中有將該藥用于膽囊結石、泌尿系結石、急性胰腺炎、彌散性腹膜炎腹痛鎮痛，屬超說明書適應證用藥。

2.4 家族及既往ADR史

48 例ADR 報告中，無家族ADR 史者31 例，有家族ADR史者1 例，不詳者16 例。患者有既往ADR 史者6 例，1 例對頭孢菌素類偶過敏、對很多食物過敏，1例對磺胺類藥物過敏，其他4例不詳；無ADR史者29例，不詳者13例。

2.5 給藥途徑分布

48 例ADR 報告中，口服給藥10 例，靜脈滴注35 例，肌內注射3例。

2.6 藥品使用劑量

48例ADR報告中，藥品使用劑量見表2。

表2 藥品使用劑量Tab 2 Drug dosage

2.7 ADR累及器官/系統及臨床表現

氯諾昔康引發的ADR累及多個器官/系統，根據國家ADR監測中心編譯的世界衛生組織《藥品不良反應術語集》中規定的累及器官/系統進行統計，結果見表3（因有的病例累及多個器官/系統，故總例次大于報告例數）。

2.8 出現ADR的時間和總用藥時間

報告中引發皮膚損害（包括皮疹、瘙癢、潮紅）和胃腸系統損害的病例最為常見。出現ADR的時間不盡相同：有17例在用藥開始后30 min內出現，4例在30 min至1 h出現，16例在用藥1 d以內出現。9例在用藥2～5 d出現，1例在14 d后出現，1例不詳?；颊咦铋L用藥時間為14 d，最短用藥時間為5 min，平均用藥時間為28.71 h。

2.9 轉歸及對原患疾病的影響

表3 ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

48 例患者中，治愈23 例，好轉22 例，不詳3 例。其中，20份記錄皮膚損害的病例9例在1 d內好轉，其余11例在2～7 d痊愈；有20份記錄胃腸系統損害患者在1～3 d內好轉；出現中樞及外周神經系統損害的病例11例均在1 d內好轉。15例作了對癥處理，33例停藥后自行好轉。

對原患疾病影響不明顯的有46 例，導致患者病程延長的有1例，導致患者病情加重的有1例。

3 討論

昔康類非甾體抗炎藥具有較強的抗炎鎮痛作用，但胃腸道ADR發生率較高。氯諾昔康化學結構上除一個取代的氯原子外，其余均與替諾昔康相同，但其抗炎作用比毗羅昔康和替諾昔康強10 倍，鎮痛作用則強12 倍[1]。氯諾昔康對COX-2 的選擇性比其他非甾體抗炎藥高，因而不會對消化系統構成重大影響。

氯諾昔康口服給藥吸收較慢，24 h達血藥峰濃度，不宜作為速效鎮痛藥。而靜脈給藥吸收迅速，絕對生物利用度（以AUC 計算）為97%，半衰期較短、短期應用ADR 極為少見，多次給藥無蓄積性，無成癮性副作用，耐受性良好并具有抗炎作用，故單獨或與阿片類合用于各種術后疼痛的治療。近年來，注射劑在急性疼痛中的使用不斷增多，本調查結果顯示，有38例患者使用了氯諾昔康注射液，占上報總數的79.17%。

3.1 ADR與年齡的關系

氯諾昔康引發的ADR 在各年齡組均有分布。其中，40～59歲年齡組的ADR 報告率較其他年齡組高，占45.83%；≥60歲的年齡組有8 例，占16.67%；40歲及以上人群報告數占報告總數的約83.3%。報告中有1 例嚴重的ADR 為81 歲老年患者，由于年齡＜18 歲或＞65 歲的患者缺乏對其應用氯諾昔康的臨床經驗及相關資料，同時老年患者常患有多種疾病，并用藥物較多，對藥物的代謝減慢，故建議該藥慎用于高齡患者和未成年患者[2]。

3.2 ADR與給藥途徑的關系

48 例ADR 報告中，靜脈滴注及肌內注射給藥38 例，約占上報總數的79.17%，有8例注射給藥3 d以上，其中有1例患者因關節腫痛注射氯諾昔康14 d，其入院時肝腎功能正常，用藥14 d時肝功能檢查發現肝異常，遂停止用藥。有資料顯示，口服給藥ADR發生率遠低于靜脈給藥[2]。氯諾昔康口服吸收較慢，不能即服有效。而注射劑可迅速吸收發揮鎮痛作用，但不宜長期使用。建議臨床根據患者病情減少靜脈用藥，病情允許情況下盡可能口服用藥，以降低ADR發生率。

3.3 ADR發生的時間

使用氯諾昔康引發的皮膚損害（包括皮疹、瘙癢、潮紅）和胃腸道反應在此次報告中例次較多，神經系統反應、注射局部反應次之。有17 例（占35.42%）在用藥開始后30 min 內出現ADR，且均為注射劑。其中，引發急性喉水腫和過敏性休克的新的嚴重不良反應都在用藥約10 min出現。

有報道稱，在使用氯諾昔康后第10 天仍會出現遲發型ADR[2]。Bonnabry P 等[3]的研究表明，細胞色素P450（CYP）2C9是參與氯諾昔康5′-羥基化過程的唯一藥物代謝酶。氯諾昔康慢代謝者，若連續服用常規的劑量，將會導致藥物在體內的大量累積而產生ADR[4]。因此，攜帶有CYP2C9 突變等位基因的患者在使用該類藥物時，發生胃腸道ADR 的風險可能要高一些[5]。

3.4 氯諾昔康的不合理使用

說明書推薦常規劑量為注射用氯諾昔康起始劑量8 mg，如8 mg不能充分緩解疼痛，可加用一次8 mg。有些病例在術后第1 天可能需要另加8 mg，即當天最大劑量為24 mg。其后，本品的劑量為8 mg，每日2 次，每日劑量不應超過16 mg。對于氯諾昔康片，治療關節炎或慢性疼痛，口服8 mg/次（1片），每日2次；急性疼痛，可根據疼痛程度單次或多次口服，每日總劑量不超過32 mg（4 片）。由于氯諾昔康鎮痛具有“封頂效應”，大于推薦劑量并不增加臨床療效，相反可增加ADR的發生幾率。報告中有12例使用氯諾昔康注射液16 mg/次，qd，靜脈滴注，占報告的25.00%；有2例使用氯諾昔康注射液分別為24 mg/次，qd，靜脈滴注和32 mg/次，qd，靜脈滴注，占4.16%。其中，給予靜脈滴注氯諾昔康注射液24 mg，qd，用藥3 d 后，復查血常規發現白細胞減少至1.3×109L－1，為嚴重的ADR。臨床上常將氯諾昔康注射液日劑量一次性給予，提示單次劑量過大存在安全風險。

在本次調查中發現有超說明書適應證使用氯諾昔康注射液的現象。有5例將氯諾昔康注射液用于膽結石、泌尿系結石止痛、急性胰腺炎、彌散性腹膜炎的腹痛鎮痛。筆者查閱了氯諾昔康有關生產廠家的說明書，并沒有上述適應證。雖然有相關文獻資料佐證：前列腺素與膽囊絞痛的病因有關，非甾體類抗炎鎮痛藥可用于緩解膽絞痛、腎絞痛和胰腺痛。但對于上述疾病應用氯諾昔康的療效和安全性尚有待開展科學規范、高質量的隨機對照試驗進一步驗證。筆者認為，目前臨床應根據非甾體類抗炎鎮痛藥的作用特點選擇適應證明確的藥物進行治療，盡量避免超說明書使用氯諾昔康。

3.5 安全用藥提示

氯諾昔康臨床應用廣泛，尤其在鎮痛方面，但須嚴格掌握其適應證、避免不規范的隨意使用，并重視其ADR 的監測。建議：醫師在選用氯諾昔康時應做到：（1）根據說明書適應證用藥，有文獻記載的超說明書用藥要按規定的程序備案。減少和防止因超說明書用藥導致ADR 的發生和不必要的法律責任。（2）熟練掌握其臨床藥理學、藥動學方面的知識，嚴格按其用法、用量規范用藥；應從最低推薦劑量開始，盡量避免長期大量應用氯諾昔康。（3）根據患者的病情選用不同劑型氯諾昔康，減少注射劑的使用。（4）護士在操作時要注意肌內（＞5 s）或靜脈（＞15 s）注射。在注射前須將本品用2 ml注射用水溶解，靜脈注射時須再用不少于2 ml的0.9%氯化鈉注射液稀釋。并密切觀察患者可能發生的ADR，特別是開始用藥30 min 之內的觀察，并及時對癥處理。（5）對既往有潰瘍史、高血壓、肝硬化、低蛋白血癥、老齡、腎功能不全及高血鉀、高血鈉等患者，盡量避免使用氯諾昔康。（6）避免可與氯諾昔康發生相互作用的藥物合用，如受體阻滯藥、利尿藥、鈣通道阻滯藥等。

通過此次對氯諾昔康ADR 報告的調查分析，說明氯諾昔康在臨床使用尚有需要改善之處。臨床藥師應在今后的工作中加強對醫護人員和患者的安全用藥宣傳教育，加大ADR 的監測力度，以降低該藥發生ADR的風險。

[1]鄭艷彬，李雪寧.非甾體類抗炎鎮痛藥氯諾昔康[J].國外醫學合成藥生化藥制劑分冊，2001，2（33）：166.

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