醫療器械臨床試驗貝葉斯統計應用指導原則簡介*

南京醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（210029） 劉 晉 于 浩 劉麗亞 陳 峰

醫療器械臨床試驗貝葉斯統計應用指導原則簡介*

南京醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（210029） 劉 晉 于 浩 劉麗亞 陳 峰△

美國FDA器械與輻射防護中心（center for devices and radiological health，CDRH）于2010年2月5日發布了《醫療器械臨床試驗貝葉斯統計應用指導原則》［1］。這是繼2006年5月23日FDA發布該《指導原則》草案后［2］，經過近3年的征求意見和深入研討后所形成的官方指導性文件?！吨笇г瓌t》不僅對貝葉斯臨床試驗設計、數據分析、上市后監測等統計學問題進行了全面論述，而且對貝葉斯統計的應用條件和技術細節進行了詳盡描述，其觀點和方法值得引起我國衛生統計界的重視。

《指導原則》出臺背景

美國FDA發起貝葉斯統計在醫療器械臨床試驗中的應用始于20世紀90年代末［3］。其動因是，在醫療器械臨床試驗中有大量可供利用的先驗信息，而貝葉斯統計在利用先驗信息上比經典統計有明顯優勢［4］。另外，醫學技術的進步使得醫療器械的發明過程和更新換代明顯加快，這對醫療器械的評價提出了新的和更高的要求，因此尋求高效的臨床評價方法成為必然。起初申辦方（醫療器械生產廠家）意識到貝葉斯方法通過利用良好的先驗信息可以導致更小和／或更短的試驗；而管理者（FDA）則認為貝葉斯方法可幫助FDA利用更短的時間和更少的病人達到同等的決策能力［5］。這樣在10余年前的起始階段，應用者（申辦方）和監管者（FDA）從各自肩負責任的不同角度就貝葉斯統計的應用達成了共識，正是這種早期就存在的共識為后來貝葉斯統計在醫療器械臨床試驗中的成功應用乃至《指導原則》的形成鋪平了道路。

在《指導原則》的方向醞釀、框架擬定、草案形成和最終發布過程中有些重要事件值得回顧。一是在1998年受美國衛生工業制造協會（health industry manufacturers association，HIMA）贊助，FDA舉辦了一次貝葉斯統計研討會。這次研討會的成果體現在兩個方面：一是解釋了這一新方法可能帶來的益處和應用這一方法的要求；二是向申辦方發出了明確信號：CDRH愿意接受基于貝葉斯方法的申請項目［3］。到2004年已有許多基于貝葉斯方法的成功案例和獲批產品，在此背景下，由約翰霍普金斯大學生物統計學系（department of biostatistics at johns hopkins university）和美國FDA三個人類產品中心（CDRH，CDER（Center for Drug Evaluation and Research），CBER（Center for Biologic Evaluation and Research））聯合贊助在美國國立衛生研究院（national institutes of health，NIH）舉辦了一次專題研討會，這次研討會的主題是：應用貝葉斯方法評價新療法能改進管理決策嗎？這次會議的主要論文發表在臨床試驗雜志（Clinic Trials）2005年8月期。在這次高級別研討會上，有關各方所達成的共識直接導致FDA于2006年5月發布了《醫療器械臨床試驗貝葉斯統計應用指導原則，（草案）》。因此這次會議被認為是推進貝葉斯統計在醫療器械臨床試驗應用的最為關鍵的事件之一［3］。

在《指導原則，（草案）》公布后的官方評議期，FDA接到了大量深刻而有見地的反饋意見，這些意見經專家討論后于2010年2月形成了最終的指導文件［1］。與2006年的“草案”相比，2010年的“最終文件”有兩個顯著的擴展。一是對可交換研究定義的進一步明確以及如何通過貝葉斯層次模型將可交換研究整合到先驗分布；二是強調了統計模擬在貝葉斯設計中的重要性以及給出了開展此類模擬研究的技術細節。

由上述分析不難看出，《指導原則》的出臺是基于醫療器械臨床試驗信息特點及貝葉斯統計優勢，在管理者、大學生物統計研究者以及醫療器械申辦者共同努力下，歷經十余年而形成，故其實用性、科學性和權威性不言而喻。

《指導原則》基本內容

《指導原則》全文共分為8章38節，內容可歸納為以下5個方面。

1.貝葉斯臨床試驗基本概念

在《指導原則》前三章，FDA主要以問答形式表述了與醫療器械臨床試驗有關的貝葉斯統計基本概念。如為什么要在醫療器械臨床試驗中使用貝葉斯統計？為什么貝葉斯統計在當前使用的更普遍？使用貝葉斯方法的潛在效益和挑戰有哪些？另外對先驗分布、似然函數、后驗分布、預測概率、可交換性等重要統計學概念也作了簡要介紹。

在回答為什么要在醫療器械臨床試驗中使用貝葉斯統計時，FDA針對有先驗信息、無先驗信息以及能否減輕FDA審批負擔三種情況進行了解答。①有信息先驗：醫療器械臨床試驗往往具有良好的先驗信息，貝葉斯方法能夠將這些信息整合到統計分析中從而提高其統計效能，在這種情況下，貝葉斯方法可利用一個更小和／或更短期的臨床試驗即可使FDA作出決定［1］。②無信息先驗：在缺乏先驗信息時，貝葉斯方法也常常是有用的［1］。首先，貝葉斯方法非常適合適應性設計（例如，期中分析、樣本量調整、隨機化方案變更），甚至也可用于一些事先未計劃但必須要修改的試驗。第二，貝葉斯方法可用于復雜條件下的建模，而經典方法卻很難完成或根本不能完成。第三，其它的應用包括缺失數據填補、試驗靈敏度分析、多重比較和最優化決策。③審批負擔：當貝葉斯方法被正確使用時，FDA的審批工作負擔較頻率方法輕，這符合聯邦食品、藥品和化妝品法規（FFDCA）第513節a款第3條對FDA的要求［1］。

2.貝葉斯臨床試驗設計

貝葉斯臨床試驗設計的基本原則和內容與經典統計相同。但在樣本含量的確定和試驗設計的具體操作上兩者卻有明顯差別。經典統計通常需要事先確定樣本含量，但貝葉斯方法（和一些現代的頻率學派方法）不是事先制定一個固定的樣本量，而是指定一個停止試驗的標準。需要注意的是，為了防止樣本含量確定時的隨意性，FDA要求，必須在事先根據安全性和有效性等參數確定最小樣本含量，同時從經濟、倫理和規范要求等方面確定一個最大樣本量［1］。在先驗信息選取上，FDA建議采用量化的客觀性先驗，如一種新器械的先驗信息可來自新器械自身的信息，對照組的信息或兩者兼之。不建議采用專家意見產生的主觀先驗，這與貝葉斯統計在其它領域中的應用有著明顯不同。在試驗設計的操作上，貝葉斯設計往往涉及大量的統計模擬。雖然這種在不同臨床環境下、不同先驗分布下對統計效能和Ⅰ型誤差的模擬對設計合理的貝葉斯試驗方案具有重要價值，但工作量是巨大的。事實上，在貝葉斯試驗中，試驗設計的計算工作量比后期的數據分析要大得多，這在經典統計中是難以想象的。FDA要求提供有關試驗設計詳盡的模擬實驗結果［1］。

3.貝葉斯臨床試驗分析

同經典統計一樣，貝葉斯統計推斷包括假設檢驗和區間估計。不同的是，貝葉斯分析的結果全部依賴于后驗分布。貝葉斯假設檢驗是以后驗分布計算出某個特定假設（如原假設）是真的概率。若原假設為真的概率大于備擇假設，則接受原假設，反之亦然；若原假設和備擇假設為真的概率相接近時，則不宜作結論，建議進一步收集先驗信息和／或樣本信息［6］。貝葉斯區間估計僅以后驗分布為基礎，因此貝葉斯可信區間（bayes credible interval，BCI）僅基于先驗信息和當前數據，并不涉及重復抽樣，因此在結果解釋上和經典統計的置信區間（confidence interval，CI）意義不同［7］。

在貝葉斯統計分析中，FDA建議采用期望值概率分析。所謂期望值概率，是指給定結局在未來是否發生的概率，是一種特殊類型的后驗概率，可用于決定何時停止試驗、預測當前病人的臨床結局、調整有缺失數據的試驗結果和模型檢驗等。在制定臨床試驗方案時，可將期望值概率作為停止試驗的標準。若以迄今結果為基礎，試驗成功的期望值概率足夠高，則可以停止試驗并宣布成功。反之概率足夠低時，也可以因器械不滿足要求而停止試驗并減少損失。這一特點顯示了貝葉斯臨床試驗的靈活性，具有重要的實際意義。

4.貝葉斯上市后監測

FDA認為貝葉斯方法非常適合醫療器械的上市后監測?！敖裉斓暮篁炇敲魈斓南闰灐边@一重要概念使得研究者能夠將上市前研究數據的后驗分布作為上市后監測的先驗分布［1］。隨著更多上市后監測數據的收集，不斷更新先驗以提高貝葉斯統計推斷的質量，從而可有效利用上市后監測數據所蘊含的寶貴信息。

5.技術細節

《指導原則》以一章篇幅描述了貝葉斯方法的技術細節。包括研究方案應包含的信息，模擬實驗方法，模型選擇方法，可交換性檢查以及計算方法等。了解這些方法，對在醫療器械臨床試驗中正確應用貝葉斯統計方法以及向FDA上報規范的臨床試驗技術資料都具有重要的參考價值。

啟示及發展方向

經過十余年的發展，貝葉斯統計在醫療器械臨床試驗上的成功已被美國FDA、國際生物統計界和國外醫療器械工業界廣泛認可［3］?？傮w說來，我國醫療器械臨床試驗現狀表現為起點低，臨床試驗質量不高［8］。加之我國新型醫療器械有相當一部分為國外進口，這些器械在安全性和有效性上往往已經具備良好的先驗信息。這啟示我們，及時引進國外先進的貝葉斯方法不僅具有現實性，而且具有可行性。

另外一個值得注意的動向是，貝葉斯統計除了在國外醫療器械臨床試驗上已站穩腳跟外，目前正在向臨床試驗的其它方向（如藥物臨床試驗、疫苗臨床試驗等）迅速拓展［9］。具體表現為：在主要發表臨床試驗統計方法論文的Statistics in Medicine，Clinic Trials，Journal of Biopharmaceutical Statistics等雜志上，近年來出現了許多貝葉斯臨床試驗研究論文，特別是在國際頂尖雜志Lancet和JAMA（Journal of the American Medical Association）上也發表了貝葉斯臨床試驗的研究論文［10-11］。這與十年前在生物醫學文獻中幾乎沒有貝葉斯臨床試驗論文的情況形成了鮮明對比［9］。另外在國際權威癌癥研究機構，美國德州大學安德森癌癥研究中心（University of Texas M.D.Anderson Cancer Center），貝葉斯方法在癌癥臨床試驗中的研究發展迅速，并已形成了該中心標準的臨床試驗設計方法之一。據統計，在該中心近年開展的954項臨床試驗中有195項（20%）為貝葉斯設計和分析，其中I期臨床試驗為貝葉斯方法的占其總數的13%，I／II期臨床試驗占47%，II期臨床試驗占38%，II／III期臨床試驗占17%，III期臨床試驗占1%，IV期臨床試驗占14%［9］。目前已有一項在該中心進行的基于完整貝葉斯方法（指采用貝葉斯試驗設計和貝葉斯數據分析）的藥物臨床試驗獲得了美國FDA批準［9］。

在藥物臨床試驗方向，貝葉斯方法的研究熱點目前主要集中在適應性設計、中期分析、樣本量調整、多重比較等方面，而這也正是目前頻率統計臨床試驗統計方法的研究熱點［9］。一個令人欣慰的現象是，在目前國外的貝葉斯臨床試驗研究論文中，很少見到早期兩派激烈爭辯的言辭，更多見的是相互接納和客觀比較。甚至有人建議，在頻率統計的臨床試驗設計中可借鑒貝葉斯統計的思想和方法［12］。正如著名生物統計學家Efron教授（美國斯坦福大學生物統計學系的頻率學派）指出的那樣“我強烈地感到統計學正處于新一輪理論和方法爆發的時代，而這個爆發將以貝葉斯學派與頻率學派合并為特色”［13］。相比于頻率統計，貝葉斯統計在我國臨床試驗中的研究較弱，相信加強貝葉斯統計研究必將促進我國臨床試驗統計方法的發展。

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2.US.Food and Drug Administration，Center for Devices and Radiological Health.Guidance for the use of Bayesian statistics in medical device clinical trials-draft guidance for industry and FDA staff.2006，http：／／www.fda.gov／cdrh／osb／guidance／1601.htm.

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（責任編輯：劉壯）

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（責任編輯：丁海龍）

*：國家自然科學基金資助（81273184）

△通信作者：陳峰，E-mail：Fengchen＠njmu.edu.cn