特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘遠期療效分析

王翠華，湯　林

(菏澤市立醫院兒科,山東 菏澤 274031)

特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘遠期療效分析

王翠華※，湯林

(菏澤市立醫院兒科,山東 菏澤 274031)

摘要：目的探究并分析特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘(CVA)遠期療效。方法選取2010年1月至2012年1月菏澤市立醫院收治的兒童CVA的112例，按照隨機數字表法分為觀察組(60例)和對照組(52例)。對照組按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調節劑糖皮質激素等)，觀察組患者在常規治療基礎上給予舌下特異性免疫治療(SLIT)，于清晨早飯前將滴劑滴于舌下，含1～3 min后吞服，每日1次，具體用藥劑量也可根據患者治療情況給予調整，已達到最佳治療效果，治療時間為2年，停藥后隨訪1年。觀察兩組患兒治療開始1、2年及停藥1年的咳嗽發作次數、持續的時間、每年患兒兒童哮喘控制測試中文版(Ch-CACT)測試、峰值呼氣流速(PEF)監測，每年CVA轉變為典型哮喘的例數。結果兩組患兒隨著治療的進行Ch-CACT評分呈上升趨勢[對照組：(21.0±2.1)分、(22.4±1.9)分、(22.2±1.5)分；觀察組：(20.6±2.2)分、(25.1±1.5)分、(24.4±1.3)分]，觀察組治療結束時和治療后1年Ch-CACT評分高于對照組(P<0.05)。觀察組患兒治療后PEF實測值/預計值呈先上升趨勢[觀察組：(88±5)%、(96±6)%、(97±5)%、(96±5)%]，停藥1年末略有降低；對照組入組、治療1年末、治療2年末、停藥1年末PEF實測值/預計值波動較大[對照組：(88±17)%、(92±6)%、(89±7)%、(90±5)%，P<0.05]。觀察組與對照組患兒治療后咳嗽次數呈下降趨勢[觀察組：(4.68±1.87)次，(2.33±0.58)次，(2.36±0.41)次；對照組：(4.75±1.79)次，(4.26±0.73)次，(3.98±0.66)次]，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽次數明顯少于對照組(P<0.05)。觀察組患兒治療后持續時間組間呈下降趨勢(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年持續時間顯著短于對照組(P<0.05)。停藥1年末對照組轉變為典型哮喘19例(36.5%)，而觀察組轉變為典型哮喘11例(18.3%)，觀察組轉變為典型哮喘率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論SLIT能有效改善CVA患者呼吸功能，改善患者咳嗽癥狀，減少發作，安全有效，效果穩定，值得臨床廣泛推廣。

關鍵詞：咳嗽變異性哮喘；兒童；特異性免疫治療；遠期療效

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是兒童慢性咳嗽最常見的原因之一，占兒童慢性咳嗽的17%～40%，CVA以咳嗽為唯一或主要表現，喘息明顯，屬于特殊類型哮喘[1-3]。塵螨是目前世界上存在最廣泛的變應原之一，也是誘發支氣管哮喘發作的重要變應原。目前，哮喘的治療主要為對癥治療，通過使用氣管擴張劑以及糖皮質激素達到緩解癥狀的目的，但以上治療需長期用藥，未針對病因進行治療[4]。近年來，隨著醫學技術的發展以及對免疫學的深入研究，關于特異性免疫療法的研究在臨床逐漸開展。特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)是指讓患兒反復接觸特定種類變應原，待患兒對變應原敏感性降低后，逐漸增加變應原提取物的濃度，如此反復接觸，可使患兒減輕或者消除對變應原的過敏狀態[5]。舌下SIT (sublingual SIT,SLIT)治療兒童過敏性哮喘療效已有相關報道，但SLIT治療CVA停藥后患兒的長期效果評估的相關報道還比較少。為此，本研究對SLIT治療兒童CVA的療效進行探討，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月至2012年1月菏澤市立醫院收治的兒童CVA 112例，按照隨機數字表法分為觀察組(60例)和對照組(52例)。觀察組男33例、女27例，年齡5～12歲，平均(6.1±1.5)歲，病程2～5年，平均(3.5±0.3)年；對照組男28例、女24例，年齡4～11歲，平均(6.9±1.1)歲，病程2～6年，平均(3.5±0.4)年；納入標準：①CVA診斷依據2008年兒童支氣管哮喘防治指南[4];②年齡4～13歲；③受試者行皮膚點刺試驗，對塵螨過敏(++)以上。排除標準：①有自身免疫疾病史;②有呼吸系統感染不能入選；③合并嚴重心、肝、腎、血液系統疾病,惡性腫瘤,傳染性疾病,寄生蟲疾病；④肺結核活動期；⑤對本研究所用藥物過敏或者無法耐受本研究涉及的變應原，因各種原因無法完成本試驗包含檢查，以上患兒均于本院確診為CVA，并且兩組患兒性別、年齡、病程等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患兒及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 對照組患兒按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調節劑糖皮質激素等)；觀察組患兒在常規治療基礎上給予SLIT，具體方法：治療前對患兒進行塵螨皮膚試驗，并進行試驗前準備(包括搶救藥品以及向患兒家屬交代本實驗基本情況)，如患兒發生危急情況，立即停止治療，進行搶救。試驗確定無過敏反應后于清晨早飯前將粉塵螨滴劑1～4號(浙江我武生物科技股份有限公司生產，批號:20091124)滴于舌下，含1～3 min后吞服，每日1次。若患兒用藥后出現疲勞癥狀，也可將用藥時間改為晚上。治療前3周服用劑量逐漸遞增，依次為1號(總蛋白濃度1 mg/L)，2號(總蛋白濃度10 mg/L)，3號(總蛋白濃度100 mg/L)，每周1～7 d依次服用1、2、3、4、6、8、10滴。第4周開始服用粉塵螨滴劑4號(總蛋白濃度333 mg/L)，每次服用3滴，每日1次。具體用藥劑量也可根據患兒治療情況給予調整，已達到最佳治療效果。兩組患兒均按照兒童哮喘規范化治療方案[6]進行治療，治療時間為2年，停藥后隨訪1年。

1.3觀察指標以及評價標準觀察兩組患兒治療開始1、2年及停藥1年的咳嗽發作次數、持續的時間、每年患兒兒童哮喘控制測試中文版(Chinese-Childhood Asthma Control Test,Ch-CACT)測試、峰值呼氣流速(peak expiratory flow rate，PEF)監測，每年CVA轉變為典型哮喘的例數。哮喘控制測試參考葛蘭素史克公司制訂的兒童哮喘控制測試(Childhood asthma control test,C-ACT)測試中文版[7-8]。

2結果

2.1兩組患兒治療前后Ch-CACT比較兩組患兒治療前、治療結束時、治療后1年Ch-CACT評分呈上升趨勢，觀察組上升速度更快，組間、不同時間點、組間·不同時點間交互效應比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患兒治療前后PEF實測值/預計值比較 觀察組患兒入組、治療1年末、治療2年末PEF實測值/預計值呈先上升趨勢，停藥1年末略有降低，對照組入組、治療1年末、治療2年末、停藥1年末PEF實測值/預計值波動較大，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患兒治療前后咳嗽次數、持續時間比較 兩組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年咳嗽次數呈下降趨勢，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽次數顯著少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年持續時間組間呈下降趨勢，對照組變化不明顯，組間、不同時點間、組間·不同時點間交互效應比較差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患兒停藥后1年咳嗽持續時間顯著短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1　兩組CVA患兒治療前后Ch-CACT結果比較

CVA：咳嗽變異性哮喘； Ch-CACT：兒童哮喘控制測試中文版；對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調節劑糖皮質激素等)；觀察組：在常規治療基礎上給予舌下特異性免疫治療

表2　兩組CVA患兒治療過程中PEF實測值/預計值比較　

CVA：咳嗽變異性哮喘； PEF：峰值呼氣流速；對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調節劑糖皮質激素等)；觀察組：在常規治療基礎上給予舌下特異性免疫治療

表3　兩組CVA患兒治療前后咳嗽次數、持續時間比較　±s)

對照組：按需給予對癥治療(包括β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調節劑糖皮質激素等)；觀察組：在常規治療基礎上給予舌下特異性免疫治療

2.4兩組患兒治療過程中轉變為典型哮喘例數 停藥1年末對照組患兒轉變總數為19例(36.5%)，而觀察組患兒轉變總數為11例(18.3%)，觀察組患兒轉變率顯著低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.708，P=0.030)。

3討論

CVA是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類型哮喘。在支氣管哮喘開始發病時，有5%～6%是以持續性咳嗽為主要癥狀的，多發生在夜間或凌晨，常為刺激性咳嗽，此時往往被誤診為支氣管炎[9-10]。而在兒童時期，咳嗽可能是哮喘的唯一癥狀，遷延不愈者可發展為支氣管哮喘。因此，對于兒童患者積極治療，緩解或者阻止病情發展十分必要。CVA本質同典型哮喘一樣，是因變應原或其他誘因引起的氣道慢性非特異性炎癥，以及在此基礎上形成的氣道高反應性和頑固性咳嗽，故治療原則和典型哮喘一樣，主要應用支氣管擴張劑，口服茶堿類藥物和(或)β2受體興奮劑[11-12]。一些抗變態反應及穩定肥大細胞的藥物如奈多羅米、色甘酸、酮替芬也可以收到良好的效果，嚴重者可考慮使用糖皮質激素。但此類藥只能緩解病情，而且需要長期用藥，并不能阻止病情的發展。本研究針對兒童咳嗽變異性哮喘進行討論，兒童處于免疫系統發育時期，各種免疫功能并未完全發育成熟，接受免疫治療的成功率較成人高[13]。因此，若能找到患者變應原，然后通過脫敏的方法增加患者對變應原的免疫耐受，便可大大改善患兒的過敏癥狀。而且LIT是針對病因進行治療，若能成功，則不需要長期采用藥物控制病情，提高患兒的生活質量。以往LIT通常采用皮下注射的方式，這種手段因其需要反復注射，用藥不便，可能出現休克、死亡等嚴重的全身不良反應，不易被患兒及家長接受，在兒童脫敏治療中難以廣泛開展，限制了SIT的發展[14]。而SLIT的應用則較好地避免了皮下注射帶來的不便。針對SLIT的安全性及有效性在國外已有多項研究證實，研究表明SLIT能明顯減少輕中度過敏哮喘發作次數，減輕其嚴重程度[15]。以上均是對典型哮喘的治療，而對于CVA的SLIT治療及SLIT停藥后的長期療效鮮有報道。

本研究結果顯示，兩組患兒治療前、治療結束時、治療后1年Ch-CACT評分呈上升趨勢(P<0.05)；觀察組患兒入組、治療1年末、治療2年末PEF實測值/預計值呈先上升趨勢，停藥1年末略有降低。兩組患兒用藥前、用藥期間、停藥后1年咳嗽次數、持續時間呈下降趨勢(P<0.05)，表明SLIT不僅在用藥期間有效改善患兒呼吸功能，緩解患兒哮喘發作，而且患兒的癥狀也得到明顯改善。這可能與SLIT可調節Th1、Th2淋巴細胞平衡，并誘導B細胞產生阻斷性抗體Ig4，進而發揮免疫調節作用，同時能使體內IgE水平下降，導致變態反應炎癥反應明顯減弱有關。但這種作用能持續時間，是否有永久免疫作用還需要進一步研究。兩組患兒在治療終止后1年的統計，轉變為典型哮喘的比例差異有統計學意義，表明SLIT可阻止CVA患兒出現喘息癥狀，減少CVA轉變為典型哮喘，在停藥后也有持續作用。但患兒在以后更長時間內是否還有喘息、咳嗽發作，是否哮喘的發作還是其他的呼吸道疾病還有待于更進一步的研究。

綜上所述，SLIT在VCA治療中明顯優于單純對癥治療，且治療過程中未出現明顯的不良反應，患兒耐受性及依從性好，是兒童CVA安全、有效的治療方法，但在更長的時間內是否會出現病情的反復，應對患兒做長期的隨訪。

參考文獻

[1]苗世敏.孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒血嗜酸性粒細胞、IgE和IL-17的影響[J].中國實用醫刊,2015,42(2):44-46.

[2]孫洮玉,王俊宏,徐榮謙,等.加味芎蝎散對咳嗽變異性哮喘大鼠氣道重塑及氣道平滑肌相關凋亡分子表達的影響[J].中國中醫急癥,2015,24(3):406-408.

[3]徐軒,王彬,陳三,等.黃芪注射液對咳嗽變異性哮喘的免疫調節作用[J].內科急危重癥雜志,2014,20(5):322-324.

[4]袁安輝.孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒血清IgE、ECP的影響及療效觀察[J].右江民族醫學院學報,2014,36(3):414-415.

[5]陶迪,司振陽,隆紅艷,等.黃龍止咳口服液對咳嗽變異性哮喘模型大鼠白細胞介素4和γ干擾素的影響[J].中國醫藥導報,2015,2(2):8-11,15.

[6]張曉燕,呂桂鳳,南云蓉,等.中藥內服聯合中藥穴位貼敷治療小兒咳嗽變異性哮喘50例臨床觀察[J].河北中醫,2014,7(6):820-821,942.

[7]孫愛玲,延永,亓艷華,等.肺炎支原體感染所致患兒咳嗽變異性哮喘與血清細胞因子的關系及臨床意義[J].國際呼吸雜志,2014,34(15):1125-1127.

[8]夏海峰,王金花,陳鋒,等.匹多莫德聯合沙美特羅替卡松對咳嗽變異性哮喘的臨床療效研究[J].醫學研究雜志,2014,43(9):88-91.

[9]可秋萍,張永梅,張建華,等.咳嗽變異性哮喘患兒血清過敏原檢測與血中嗜酸性粒細胞、免疫球蛋白的關系[J].中國婦幼保健,2014,29(23):3764-3766.

[10]劉淑梅,李華浚,姚歡銀,等.咳嗽變異性哮喘患兒尿LTE4水平與白三烯受體拮抗劑治療反應的相關性[J].中國現代醫生,2014,52(12):13-16.

[11]Kamimura M,Izumi S,Hamamoto Y，etal.Superiority of nebulized corticosteroids over dry powder inhalers in certain patients with cough variant asthma or cough-predominant asthma[J].Allergol Int,2012,61(3):411-417.

[12]Takemura M,Niimi A,Matsumoto H,etal.Clinical,physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J].Respiration,2012,83(4):308-315.

[13]Lougheed MD,Turcotte SE,Fisher T,etal.Cough variant asthma: Lessons learned from deep inspirations[J].Lung,2012,190(1):17-22.

[14]Ohkura N,Fujimura M,Nakade Y,etal.Heightened cough response to bronchoconstriction in cough variant asthma.[J].Respirology,2012,17(6):964-968.

[15]Matsumoto H,Tabuena RP,Niimi A,etal.Cough triggers and their pathophysiology in patients with prolonged or chronic cough[J].Allergol Int,2012,61(1):123-132.

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Analysis of Long-term Efficacy of Specific Immunotherapy for Cough Variant Asthma in Children

WANGCui-hua,TANGLin.

(DepartmentofPediatrics,HezeMunicipleHospital,Heze274031,China)

Abstract:ObjectiveTo explore and analyze the long-term efficacy of specific immunotherapy for children with cough variant asthma.MethodsA total of 112 children with cough variant asthma(CVA) were selected in Shandong province from Jan.2010 to Jan.2012. According to the random number table method,they were randomly divided into observation group(60 cases) and control group(52 cases).The control group was treated according to symptoms(including β2agonists,or sustained-release theophylline or leukotriene modifier glucocorticoid),patients in the treatment group received the conventional treatment and sublingual immunotherapy (SLIT),drops under the tongue early in the morning before breakfast,swallowing after containing 1-3 min,1 time a day,specific dosage can be adjusted according to the treatment condition,so as to achieve the best treatment effect,treatment duration was 2 years,after discontinuation of the drug they were followed up for 1 year.The cough episodes,the coughing days number,children asthma control test (Ch-CACT) every year,peak expiratory flow rate (PEF) monitoring,number of CVA developing into typical asthma per year of the two groups at the start of treatment,after 1 year and 2 years of treatment,and after 1 year of discontinuation were observed.ResultsThe Ch-CACT score of both groups increased as the treatment progressed[control group：(21.0±2.1) scores,(22.4±1.9) scores,(22.2±1.5) scores；observation group：(20.6±2.2) scores,(25.1±1.5) scores,(24.41±1.28) scores].At the end of the treatment and 1 year after the observation group was higher than the control group(P<0.05).After treatment,the PEF measured value/expected value of the observation group were increased [observation group:(88±5)%,(96±6)%,(97±5)%,(96±5)%]，and was slightly lower at 1 year of discontinuation.The PEF measured value/measured value of the control group fluctuated obviously through the four measuring time points[control group:(88±17)%,(92±6)%,(89±7)%,(90±5)%,P<0.05]After treatment,the number of cough of both the observation group and control group were decreasing[observation group: (4.68±1.87) times,(2.33±0.58) times,(2.36±0.41) times；control group: (4.75±1.79) times,(4.26±0.73) times,(3.98±0.66) times],and the number of cough in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.05) 1 year after discontinuation.In the observation group,the cough days were significantly decreased (P<0.05),and the observation group was significantly less than the control group (P<0.05) 1 year after discontinuation.At the end of 1 year of discontinuation,there were 19 cases (36.5%) developing into typical asthma in the control group,while in the observation group there were 11 cases (18.3%),the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionSLIT can effectively improve the respiratory function of patients with CVA,improve the symptoms of cough,reduce the attack,with good safety and stable effect,thus is worthy of wide clinical promotion.

Key words:Cough variant asthma; Children; Specific immunotherapy; Long-term effect

收稿日期：2015-07-07修回日期：2015-10-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.069

中圖分類號：R752

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4406-03