微生態制劑治療2型糖尿病臨床隨機對照研究的meta分析及系統評價

陳　碩，馬建偉，徐麗梅，孟慶揚，韓　琦

·論著·

微生態制劑治療2型糖尿病臨床隨機對照研究的meta分析及系統評價

陳碩，馬建偉，徐麗梅，孟慶揚，韓琦

[摘要]目的應用meta分析系統評價微生態制劑對2型糖尿病(diabetes mellitus， DM)患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平、氧化應激指標及炎性指標的影響。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、Wiley、SCI、CNKI、VIP、CBM數據庫，按照Cochrane系統評價方法查找微生態制劑治療2型DM的所有隨機對照試驗(RCT)文獻，對符合納入標準的文獻進行數據提取和質量評價后，采用Rev-Man 5.0軟件進行meta分析。結果最終共納入7篇RCT，研究質量相對較高，偏倚風險較低。meta分析結果顯示：①微生態制劑療程≥8周可有效降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平[SMD=-0.60，95%CI(-1.05，-0.15)]；微生態制劑能有效降低2型DM患者空腹血糖[SMD=-0.46，95%CI(-0.86，-0.05)]及空腹胰島素水平[SMD=-1.01，95%CI(-2.00，-0.02)]。②微生態制劑可提高2型DM患者谷胱甘肽過氧化物酶水平[SMD=2.77，95%CI(0.05，5.48)]、降低超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平[SMD=-2.89，95%CI(-5.04，-0.74)]。6篇RCT研究均報道微生態制劑治療期間無不良反應事件發生，1篇無描述。結論現有證據支持微生態制劑作為輔助治療可在一定程度上有效控制2型DM患者血糖，改善機體的氧化應激狀態，降低全身低度炎性反應，且安全性較好，但其遠期療效及安全性有待開展更多高質量、大樣本、長期隨訪的RCT研究加以驗證。

[關鍵詞]微生態制劑；糖尿病,2型；Meta分析；系統評價；隨機對照試驗

[DOI]10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.009

糖尿病(diabetes mellitus， DM)的發病率急劇增加，我國2010年DM橫斷面調查顯示≥18歲居民DM患病率高達9.65%，較1980年增加了10倍[1]。DM防治已成為我國最主要的公共衛生問題之一。雖然目前有大量治療DM的藥物，但長期血糖控制仍不理想，導致大量DM并發癥發生，嚴重影響人們的生活質量[2]。近年來關于腸道微生態失衡學說作為2型DM發生發展的可能機制引起了人們的廣泛重視。研究發現，DM患者和健康人的腸道菌群在種類和數量上都存在顯著的差異[3]。在2型DM患者中腸道細菌與維生素和輔因子合成相關的菌群，產生丁酸、硫酸還原以及黏液素降解相關的菌群均發生了顯著變化，使得宿主的異生物質代謝和氧化應激發生改變[4]。此外，腸道細菌通過激活脂多糖，導致代謝性內毒素血癥，形成全身低度炎性狀態[5-8]，引起2型DM的發生。因此，腸道微生態治療策略作為2型DM控制和預防的新方法引起了人們的廣泛關注。微生態制劑又稱為微生態調節劑，是利用對宿主有益無害的正常菌群或促進物質制成的制劑，具有調整微生態失調、促進腸道有益菌群的增長、調節腸道菌群活性及組成、保持微生態平衡的作用，包括益生菌、益生元和合生元[9]。雖然國外關于微生態制劑對血糖、血脂等代謝性指標影響的臨床試驗已經展開(國內暫無相關臨床研究)，但現有研究結果不盡相同，且目前針對此類研究的循證醫學評價國內外鮮有報道。鑒于此，本研究旨在采用meta分析的方法對微生態制劑治療2型DM的有效性和安全性進行系統評價，以期為臨床用藥提供依據，以及更好地指導臨床研究。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①隨機對照試驗，盲法采用雙盲或三盲，文種限于中文或英文。②18歲以上2型DM患者，DM診斷標準符合WHO或美國糖尿病協會(ADA)標準，患者種族、性別及DM病程不限。③試驗組給予微生態制劑治療(可以是單一制劑或復合制劑，試驗菌株、合并用藥、給藥時間、劑量均不限，療程≥4周)；對照組給予安慰劑或單純常規治療。④主要結局指標為糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平，次要結局指標為空腹胰島素水平、氧化應激及炎性反應指標。

1.1.2排除標準：①描述性研究、重復發表、未獲得全文的文獻；②文獻重要資料不全，排除有嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全以及妊娠糖尿病患者，且聯系作者未回復者；③動物實驗及非原始文獻。

1.2文獻檢索計算機檢索Cochrane圖書館(2015年第2期)、PubMed(1978年1月—2015年5月)、EMBASE(1974年1月—2015年5月)、Wiley(1807年1月—2015年5月)、SCI(1961年1月—2015年5月)、CNKI(1978年1月—2015年5月)、VIP(1989年1月—2015年5月)、CBM(1978年1月—2015年5月)。英文檢索詞：“probiotics”、“prebiotics”、“synbiotics”、“lactobacillus”、“bifidobacterium”、“clostridium butyricum”、“streptococcus thermopbilus”、“fermented”、“sour milk”、“inulin” 、“FOS”，以上檢索詞以OR相連，再以AND與檢索詞“diabetes”、“glucose”(以上4個檢索詞以OR相連)相連，最后以AND與檢索詞“randomized controlled trial”、“random”相連；中文檢索詞：“益生菌”、“益生元”、“合生元”、“乳酸菌”、“雙歧桿菌”、“乳酸菌”、“酪酸菌屬”、“丁酸梭菌”、“嗜熱鏈球菌”等，以上檢索詞為“或”、“或含”關系，再以“與”、“和”關系與檢索詞“糖尿病”相連，最后以“與”、“和”的關系與檢索詞“治療”以及“隨機對照”相連，采用自由詞檢索。同時手工檢索綜述或納入研究的參考文獻，以期減少漏檢。

1.3數據提取與方法學質量評價由2名評價員獨立進行文獻篩選、數據提取和質量評價。首先各自獨立閱讀文獻題目及摘要，若是隨機對照試驗(RCT)并出現微生態制劑治療字樣的文獻則閱讀全文，提取內容包括第一作者、發表年份、干預措施、療程及反映臨床療效的相應指標等，而后交叉核對，必要時聯系原文作者確定試驗的實施過程，如有分歧討論解決或由第三者判定。采用Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)中RCT的偏倚風險評價標準評價納入研究的方法學質量，具體內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結局數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對上述6項采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的評價。

1.4統計學方法meta分析采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.0軟件進行分析。對于二分類變量使用相對危險度(relative risk,RR)，連續性變量中采用相同標準計算的結局變量應用均差(mean difference,MD)和均差標準誤(standard error of mean difference,SEMD)對結局變量進行比較，對連續性變量中采用不同標準進行計算的結局變量采用標準均差(standard mean difference,SMD)進行比較，區間估計采用95%可信區間(CI)。采用χ2檢驗分析其統計學異質性，若P>0.10，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型計算合并統計量，反之采用隨機效應模型，并盡量分析異質性的來源及原因，再進行亞組分析和敏感性分析。如果納入研究數量≥9個，采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果數據庫檢索及手工檢索共獲得556篇文獻，剔除重復發表、不符合要求的文獻，最終納入7篇RCT[10-16]。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究文獻的基本特征見表1。

圖1微生態制劑治療2型糖尿病納入文獻篩選流程及結果

表1　微生態制劑治療2型糖尿病納入研究文獻基本特征

注：T為試驗組，C為對照組；X：Lactobacillus acidophilus (2×109CFU), L. casei (7×109CFU), L. rhamnosus (1.5×109CFU), L. bul-garicus (2×108CFU), Bifidobacterium breve (2×1010CFU),B. longum (7×109CFU), Streptococcus thermophilus (1.5×109CFU), and 100 mg fructo-oligosaccharide；Y與X同等劑量，但不含益生菌。

2.2方法學質量評價7篇納入研究文獻的質量相對較高，均采用隨機方法，盲法采用雙盲或三盲，其中1篇[12]研究分配隱藏方案未做具體描述。所有納入研究綜合評價，偏倚風險較低。見表2。

2.3meta分析結果

2.3.1微生態制劑對2型DM糖化血紅蛋白、空腹血糖及胰島素水平的影響：

2.3.1.1糖化血紅蛋白：本研究納入的7篇RCT中5篇[10-13,16]觀察了微生態制劑干預前后患者糖化血紅蛋白變化情況，3篇文獻[10-12]認為微生態制劑可明顯降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平，與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)；2篇文獻[13,16]認為該類制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白無明顯降低作用。1篇RCT[16]存在明顯的發表偏倚，故4篇[10-13]RCT納入meta分析，共189例患者，試驗組94例，對照組95例，4篇研究間存在異質性(P=0.08，I2=55%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析顯示微生態類制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白無明顯降低作用[SMD=-0.18，95%CI(-0.59，0.22)]。而根據療程進行亞組分析顯示，療程≥8周亞組給予微生態制劑可降低2型DM患者糖化血紅蛋白水平[SMD=-0.60，95%CI(-1.05，-0.15)]；療程<8周亞組給予微生態制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白的影響與對照組相比無顯著性差異[SMD=0.11，95%CI(-0.21，0.42)]。見圖2。

表2　納入研究方法學/偏倚評價±s)

注：T為試驗組，C為對照組；ITT分析為意向性分析

圖2　4篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病糖化血紅蛋白水平影響的meta分析

2.3.1.2空腹血糖：本研究納入的7篇RCT[10-16]均報道了微生態制劑干預前后空腹血糖水平，其中5篇RCT[10-12,15-16]認為微生態制劑可明顯降低2型DM患者空腹血糖，與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。7篇RCT[10-16]均納入meta分析，共387例患者，其中試驗組193例，對照組194例。各研究間存在異質性(P=0.002,I2=72%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析顯示微生態制劑可有效降低2型DM患者空腹血糖水平，差異有統計學意義[SMD=-0.46，95%CI(-0.86，-0.05)]。見圖3。

圖3　7篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病空腹血糖水平影響的meta分析

2.3.1.3空腹胰島素：本研究納入文獻中5篇[10-11,13-14,16]觀察了微生態制劑干預前后空腹胰島素水平變化情況，僅有1篇文獻[14]認為微生態制劑可明顯降低2型DM患者空腹胰島素水平(P<0.05)。此5篇文獻[10-11,13-14,16]均行meta分析，共307例患者，試驗組153例，對照組154例，各研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=93%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析結果顯示微生態制劑能有效降低2型DM患者空腹胰島素水平[SMD=-1.01，95%CI(-2.00，-0.02)]。見圖4。

圖4　5篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病空腹胰島素水平影響的meta分析

2.3.2微生態制劑對2型DM患者氧化應激指標超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醇(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(TAS)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)的影響：

2.3.2.1SOD、MDA水平：本研究納入文獻中2篇[10-11]報道了對SOD、MDA的影響，均認為微生態制劑可明顯提高2型DM患者的SOD水平、降低MDA水平(P<0.05)。而meta分析結果顯示：目前證據不支持微生態制劑可提高2型DM患者SOD水平[MD=38.11，95%CI(-26.60，102.81)]，降低MDA水平[MD=-0.74，95%CI(-2.29，0.80)]。見圖5、圖6。

圖5　2篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病超氧化物歧化酶水平影響的meta分析

圖6　2篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病丙二醇水平影響的meta分析

2.3.2.2GSH-Px水平：本研究納入文獻中4篇[10-11,14,16]報道了對GSH-Px的影響，其中3篇[10,14,16]認為微生態制劑可升高2型DM患者GSH-Px水平(P<0.05)，1篇[11]認為該類制劑對2型DM患者GSH-Px無顯著升高作用(P>0.05)。各研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=98%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析結果顯示微生態制劑可以有效提高2型DM患者GSH-Px水平[SMD=2.77，95%CI(0.05，5.48)]。見圖7。

2.3.2.3TAS水平：本研究納入文獻中4篇[10-11,14,16]報道了對TAS的影響，2篇[10-11]認為微生態制劑可明顯提高2型DM患者TAS(P<0.05)，2篇[14,16]認為該類制劑較對照組相比對TAS無明顯提升作用(P>0.05)。各研究間存在明顯異質性(P=0.002，I2=85%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析結果顯示：目前證據不足以證明微生態制劑可提高2型DM患者TAS水平[SMD=0.56，95%CI(-0.08，1.19)]。見圖8。

圖7　4篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病谷胱甘肽過氧化物酶水平影響的meta分析

圖8　4篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病總抗氧化能力水平影響的meta分析

2.3.2.4hs-CRP水平：本研究納入文獻中2篇[14,16]報道了對hs-CRP的影響，均認為微生態制劑可明顯降低2型DM患者hs-CRP水平(P<0.05)。研究間存在明顯異質性(P<0.01，I2=96%)，采用隨機效應模型合并統計量，meta分析結果顯示：微生態制劑可以有效降低2型DM患者hs-CRP水平[SMD=-2.89，95%CI(-5.04，-0.74)]。見圖9。

圖9　2篇納入文獻微生態制劑對2型糖尿病超敏C反應蛋白水平影響的meta分析

2.3安全性分析本研究納入文獻中6篇[10-14,16]報道了試驗組和對照組不良反應的發生情況，在應用微生態制劑治療過程中均無不良反應發生，認為微生態制劑有較好的安全性；1篇[15]對不良反應的發生與否未做報道。

3討論

本文系統評價了微生態制劑對2型DM患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平及氧化應激、炎性指標的影響，結果顯示，目前證據支持微生態制劑可降低2型DM患者的血糖水平，改善胰島素抵抗及氧化應激狀態，并具有較好的安全性。

2型DM的發生、發展與體內能量代謝異常密切相關。失衡的腸道菌群通過促進短鏈脂肪酸(SCFAs)的生成[17]、分泌腸衍生肽[18]、減少禁食脂肪誘導因子(Fiaf)表達及增加脂蛋白酶活性[19]共同影響糖、脂代謝，使機體能量攝入增加，導致肥胖和胰島素抵抗。此外，失衡的腸道菌群使血液內毒素水平升高，通過激活TLR4路徑形成低度炎性反應[5-6]，從而導致系統形成顯著的氧化應激狀態[4，20]。氧化應激通過破壞細胞的線粒體結構、誘導細胞凋亡、激活核轉錄因子κB (nuclear transcription factor κB, NF-κB)信號通路、引起細胞炎性反應、抑制胰十二指腸同源盒因子1 (pancreatic and duodenal homeobox 1, PDX-1)的核質易位等多種途徑，導致β細胞功能衰退[21-23]，通過干擾胰島素信號傳遞通路的多個元件，引起胰島素抵抗[24-25]，最終共同促使2型DM的發生、發展。

微生態制劑與2型DM相關的作用機制主要包括改善腸道菌群、調節代謝[26]、改善腸道屏障[27]以及調節免疫炎性反應等[28-29]，各作用機制之間相互關聯，從而改善機體的代謝紊亂狀態。國外一項meta分析評價了微生態制劑對肥胖患者血糖、胰島素及血脂的影響，結果顯示微生態制劑可降低患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖及胰島素水平，提高高密度脂蛋白水平，改善糖、脂代謝[30-31]。本系統評價研究發現微生態制劑可降低2型DM患者空腹血糖及胰島素水平，對糖化血紅蛋白水平的影響經亞組分析顯示，微生態制劑治療療程≥8周，可降低2型DM患者的糖化血紅蛋白水平，與對照組相比差異顯著，與上述研究結果基本一致。目前，國外多項實驗研究認為，微生態制劑具有調節人體氧化應激水平的潛能。D'Souza等[32]發現微生態制劑能調節SOD、GSH-Px等氧化應激調節因子的基因信使RNA表達水平，提高機體的抗氧化應激能力。根據現有證據，本系統評價認為微生態制劑可改善2型DM患者氧化應激及低度炎性反應狀態。

盡管本系統評價納入的7篇研究均為隨機、對照、雙盲或三盲試驗，研究質量相對較高，所得結論較可靠。但在研究設計上存在以下局限性：微生態制劑種類的多樣性，有益生菌[10,12]，益生元[11,13]及二者的混和制劑合生元[14-16]，且菌株種類、用藥劑量、用藥時機及組合方式上均缺乏統一規范；部分RCT觀察療程不足[10,13,15]。本系統評價因原始研究的數量、設計及報告等原因，尚存在一些缺陷：未能對微生態制劑的治療進行亞組分析，例如微生態制劑的給予方式、益生菌組成成分的差異等；檢索文種僅為中文和英文，可能存在發表偏倚；本次研究納入文獻樣本量較小，降低了檢驗效能；因原始研究發表數量的局限，未做發表偏倚分析。

綜上所述，目前證據支持微生態制劑能一定程度降低2型DM患者血糖水平、改善胰島素抵抗及氧化應激狀態，且安全性較好。應用于我國2型DM患者的輔助治療，對糖尿病患者可能帶來潛在的益處。但因此次研究納入文獻數量有限，研究設計質量的局限性，研究人群的異質性，干預措施中各種微生態制劑種類、形式和數量的不同，以及試驗持續時間的長短差異均增加了本研究的難度，使證據強度級別受限。

[參考文獻]

[1]Yang W, Lu J, Weng J，etal. Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med, 2010,362(12):1090-1101.

[2]Ryden L, Standl E, Bartnik M,etal. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J].Eur Heart J, 2007,28(1):88-136.

[3]Larsen N, Vogensen F K, van den Berg F W,etal. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults[J].PLoS One, 2010,5(2):e9085

[4]Qin J, Li Y, Cai Z，etal. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes[J].Nature, 2012,490(7418):55-60.

[5]Shi H, Kokoeva M V, Inouye K,etal. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance[J].J Clin Invest, 2006,116(11):3015-3025.

[6]Cani P D, Amar J, Iglesias M A,etal. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance[J].Diabetes, 2007,56(7):1761-1772.

[7]Amar J, Burcelin R, Ruidavets J B,etal. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men[J].Am J Clin Nutr, 2008,87(5):1219-1223.

[8]Cani P D, Possemiers S, Van de Wiele T,etal. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability[J].Gut, 2009,58(8):1091-1103.

[9]Roberfroid M, Gibson G R, Hoyles L,etal. Prebiotic effects: metabolic and health benefits[J].Br J Nutr, 2010,104(Suppl 2):S1-S63.

[10]Ejtahed H S, Mohtadi-Nia J, Homayouni-Rad A,etal. Probiotic yogurt improves antioxidant status in type 2 diabetic patients[J].Nutrition, 2012,28(5):539-543.

[11]Pourghassem Gargari B, Dehghan P, Aliasgharzadeh A,etal. Effects of high performance inulin supplementation on glycemic control and antioxidant status in women with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab J, 2013,37(2):140-148.

[12]Ostadrahimi A, Taghizadeh A, Mobasseri M,etal. Effect of probiotic fermented milk (kefir) on glycemic control and lipid profile In type 2 diabetic patients: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial[J].Iran J Public Health, 2014,44(2):228-237.

[13]Luo J, Van Yperselle M, Rizkalla S W,etal. Chronic Consumption of Short-Chain Fructooligosaccharides Does Not Affect Basal Hepatic Glucose Production or Insulin Resistance in Type 2 Diabetics'[J]. J Nutr, 2000, 130(6): 1572-1577.

[14]Asemi Z, Khorrami-Rad A, Alizadeh S A,etal. Effects of synbiotic food consumption on metabolic status of diabetic patients: a double-blind randomized cross-over controlled clinical trial[J].Clin Nutr, 2014,33(2):198-203.

[15]Moroti C, Souza Magri L F, de Rezende Costa M,etal. Effect of the consumption of a new symbiotic shake on glycemia and cholesterol levels in elderly people with type 2 diabetes mellitus[J].Lipids Health Dis, 2012,11:29.

[16]Asemi Z, Zare Z, Shakeri H,etal. Effect of multispecies probiotic supplements on metabolic profiles, hs-CRP, and oxidative stress in patients with type 2 diabetes[J].Ann Nutr Metab, 2013,63(1-2):1-9

[17]Layden B T, Angueira A R, Brodsky M,etal. Short chain fatty acids and their receptors: new metabolic targets[J].Transl Res, 2013,161(3):131-140.

[18]Samuel B S, Shaito A, Motoike T,etal. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(43):16767-16772.

[19]Backhed F, Ding H, Wang T,etal. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2004,101(44):15718-15723.

[20]Donath M Y, Boni-Schnetzler M, Ellingsgaard H,etal. Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes[J].Physiology (Bethesda), 2009,24:325-331.

[21]Kajimoto Y, Kaneto H. Role of oxidative stress in pancreatic beta-cell dysfunction[J].Ann N Y Acad Sci, 2004,1011:168-176.

[22]Valko M, Leibfritz D, Moncol J,etal. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol, 2007,39(1):44-84.

[23]Drews G, Krippeit-Drews P, Dufer M. Oxidative stress and beta-cell dysfunction[J].Pflugers Arch, 2010,460(4):703-718.

[24]Henriksen E J, Diamond-Stanic M K, Marchionne E M. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes[J].Free Radic Biol Med, 2011,51(5):993-999.

[25]Rains J L, Jain S K. Oxidative stress, insulin signaling, and diabetes[J].Free Radic Biol Med, 2011,50(5):567-575.

[26]Yadav H, Jain S, Sinha P R. Antidiabetic effect of probiotic dahi containing Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus casei in high fructose fed rats[J].Nutrition, 2007,23(1):62-68.

[27]Madsen K, Cornish A, Soper P,etal. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial barrier function[J].Gastroenterology, 2001,121(3):580-591.

[28]Collado M C, Meriluoto J, Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus[J].Lett Appl Microbiol, 2007,45(4):454-460.

[29]Samuel B S, Shaito A, Motoike T,etal. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008, 105(43):16767-16772.

[30]Beserra B T, Fernandes R, do Rosario V A,etal. A systematic review and meta-analysis of the prebiotics and synbiotics effects on glycaemia, insulin concentrations and lipid parameters in adult patients with overweight or obesity[J].Clin Nutr, 2014,10(1):1-14.

[31]段力園,劉晨曦,趙靜,等.胰島素抵抗狀態下脂代謝和炎性反應相互關系研究進展[J].解放軍醫藥雜志，2014,26(9):101-106.

[32]D'Souza A, Fordjour L, Ahmad A,etal. Effects of probiotics, prebiotics,and synbiotics on messenger RNA expression of caveolin-1,NOS,and genes regulating oxidative stress in the terminal ileum of formula-fed neonatal rats[J].Pediatr Res, 2010,67(5):526-531.

(收稿時間：2015-07-06修回時間：2015-07-25)

A Meta-analysis and System Assessment of Micro-ecologic Agents in Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Patients by Randomised Control Trial

CHEN Shuo, MA Jian-wei, XU Li-mei, MENG Qing-yang, HAN Qi

(Department of Traditional Chinese Medicine, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effects of micro-ecologic agents on levels of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG) and fasting serum insulin, and oxidative stress and inflammatory indexes in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) using meta-analysis. MethodsThe papers of randomized controlled trials (RCT) were searched from Cochrane Library, PubMed, EMbase, Wiley, SCI, CNKI, VIP and CBM databases. The data extraction and quality evaluation were performed for the selected papers, and then meta-analysis was performed using Rev-Man 5.0 software. ResultsA total of 7 RCTs were included in this study with good study quality and little misregistration risk. The results of meta-analyses，showed that the HbA1c levels of patients with type 2 DM significantly decreased when the therapeutic time was equal or more than 8 weeks [SMD=-0.60， 95%CI(-1.05 to -0.15)], and levels of FPG [SMD=-0.46， 95%CI(-0.86 to -0.05)] and fasting serum insulin [SMD=-1.01， 95%CI(-2.00 to -0.02)] could be also effectively decreased after treatment of micro-ecologic agents. The levels of glutathion peroxidase [SMD=2.77，95%CI(0.05 to 5.48)] of patients with type 2 DM effectively increased, and hs-CRP levels [SMD=-2.89， 95%CI(-5.04 to -0.74)] were effectively decreased after treatment of micro-ecologic agents. There was no adverse events in 6 RCTs during the treatment, and there was no report about adverse events in 1 RCT. ConclusionThe adjunctive therapy with micro-ecologic agents may effectively control blood glucose, improve the oxidative stress state and decrease the systemic low-grade inflammatory reaction in a certain extent with good safety for patients with type 2 DM, but long-term efficacy and safety need to be verified by more RCTs with better quality, larger samples and long-term follow-up.

[Key words]Micro-ecologic agents; Diabetes mellitus, type 2; Meta-analysis; System assessment; Randomized controlled trial

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號]R587.1A

[文章編號]2095-140X(2015)08-0039-08

[通訊作者]馬建偉，E-mail：mjw8166@163.com

[基金項目]首都醫學發展基金(SF-2009-I-13)；首都臨床特色應用研究課題(Z121107001012011)
[作者單位]100142 北京，空軍總醫院中醫科