2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者γ-谷氨酰轉肽酶水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性

季明　曹晶珠　鄒大進

(1. 安徽省蕪湖市弋江區醫院內科， 安徽蕪湖　241000；

2.第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科， 上海　200433)

·論著·

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者γ-谷氨酰轉肽酶水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性

季明1△曹晶珠2△鄒大進2

(1. 安徽省蕪湖市弋江區醫院內科， 安徽蕪湖241000；

2.第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科， 上海200433)

摘要目的：探討2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease ,NAFLD)患者γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性。方法： 回顧分析2010年1月—2015年6月收治的230例T2DM患者的臨床資料。230例患者分為單純T2DM且GGT水平正常(<50 U/L)組(A組,n=100)、T2DM合并NAFLD且GGT水平正常組(B組，n=100)、T2DM合并NAFLD且GGT水平異常組(≥50 U/L)組(C組,n=30)。收集所有患者的年齡、性別、病程、吸煙、頸動脈粥樣硬化斑塊情況、收縮壓(SBP)、體質量指數(BMI)、腰圍(WC)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、GGT、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、空腹血清C肽(FCP)、超敏C反應蛋白(hsCRP)等，并進行比較分析。結果：C組頸動脈斑塊發生率(83.3%，25/30)高于B組(64%，64/100)和A組(60%，60/100)，但差異無統計學意義。A組BMI、WC、FPG、HbA1c、LDL-C、hsCRP與 B組和C組差異有統計學意義(P<0.017)；A組HDL-C與B組差異有統計學意義(P<0.017)；A組SBP、2 h PG、TG與C組差異有統計學意義(P<0.017)。 B組BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、GGT、ALT、TG均明顯高于C組(P<0.017)，3組間TC、FCP差異無統計學意義。Logistic多因素回歸分析結果表明，組別(B組比A組、C組比A組)、年齡、病程均是頸動脈粥樣硬化斑塊發生的獨立危險因素，優勢比(OR)值分別為(7.533、40.418)、1.194與1.135。結論：T2DM合并NAFLD患者GGT水平異常與頸動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展相關。

關鍵詞2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；頸動脈粥樣斑塊；γ-谷氨酰轉肽酶

△季明和曹晶珠對本文有同等貢獻，為共同第一作者。

Correlation between Serum Gamma-Glutamyl Transpeptidase Level and Carotid Atheromatous Plaque in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Accompanied by Nonalcoholic Fatty Liver DiseaseJIMing1△CAOJingzhu2△ZOUDajin21.DepartmentofInternalMedicine,YijiangHospital,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ChanghaiHospital，Shanghai200433，China

AbstractObjective：To explore the correlation between serum gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) level and carotid atheromatous plaque in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) accompanied by nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Methods:The clinical data of 230 patients with T2DM admitted during January 2010 and June 2015 were retrospectively analyzed. Patients were divided into three groups: simple T2DM with normal GGT level(GGT<50 U/L)group (Group A,n= 100), T2DM accompanied by NAFLD with normal GGT level(GGT<50 U/L)Group (Group B,n=100), and T2DM accompanied by NAFLD with abnormal GGT level (GGT≥50 U/L) Group (Group C,n=30). Each patient's data such as age, sex, course of disease, current smoking, carotid plaque, systolic blood pressure (SBP), body mass index (BMI), waist circumference (WC), fasting plasma glucose (FPG), two hours postprandial glucose (2 h PG), glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), alanine aminotransferase (ALT), fasting serum c-peptide (FCP), and high-sensitivity c-reactive protein (hsCRP), were collected and evaluated. Results: The incidence rate of carotid plaque in Group C(83.3%，25/30)was significantly higher than that in Group B(64%，64/100)and Group A(60%, 60/100),however, there was no significant difference. There were statistically significant differences regarding BMI, WC, FPG, HbA1c, LDL-C, hsCRP between Group A and Group B and Group C (P<0.017), however, there was significant difference regarding HDL-C between Group A and Group B (P<0.017), there was significant difference regarding SBP, 2 h PG, TG between Group A and Group C (P<0.017). The BMI, FPG, 2 h PG, HbA1c, GGT, ALT, TG in Group B was significantly higher than those in Group C (P<0.017). There was no statistically significant difference regarding TC and FCP among 3 groups. Result of multiple logistic regression analysis showed that group(Group B vs Group A, Group C vs Group A), age, course of disease were the independent risk factors of incidence of carotid atheromatous plaque, and their odds ratio(OR) were (7.533, 40.418), 1.194, and 1.135. Conclusions: The abnormal level of GGT in patients with T2DM accompanied by NAFLD is correlated with the occurrence and development of carotid atheromatous plaque.

Key WordsType 2 diabetes mellitus；Nonalcoholic fatty liver disease；Carotid atheromatous plaque；Gamma-glutamyl transpeptidase

近年來，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在全球的發病率不斷升高。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)貫穿于T2DM發生、發展的全過程，也可促進非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發生、發展[1-2]。流行病學調查[3]顯示，T2DM患者中21%~78%合并NAFLD；糖尿病大血管病變占T2DM患者死亡原因的59%。頸動脈是了解全身動脈硬化的窗口和評價大血管病變的主要指標，臨床上常通過頸動脈超聲來檢查頸動脈內膜-中層厚度(intima-media thickness，IMT)及是否有斑塊形成[4]。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD的患者中γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性，為早期干預、避免心腦血管事件的發生提供一定的臨床依據。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年1月—2015年6月在第二軍醫大學附屬長海醫院和安徽省蕪湖市弋江區醫院內分泌科住院的T2DM患者230例，將其分為3組。A組為單純T2DM且GGT水平正常(<50 U/L)的患者，共100例，其中男性45例，女性55例；平均年齡(70±17.25)歲。B組為T2DM合并NAFLD且GGT水平正常的患者，共100例，其中男性42例，女性58例；平均年齡(58.44±10.80)歲。C組為T2DM合并NAFLD且GGT水平異常(≥50 U/L)的患者，共30例，其中男性20例，女性10例；平均年齡(59.19±10.49)歲。

入組標準：T2DM按1999年世界衛生組織(WHO)的診斷標準；NAFLD按中華醫學會肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪肝診療指南》標準[5]。排除標準：1型糖尿病；嚴重肝腎功能不全；有甲亢或甲減者；合并神經、血液、消化等系統的嚴重疾病者；長期酗酒者；近期有嚴重感染者。

1.2研究方法

1.2.1收集資料記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程、吸煙史，測量身高、體質量，腰圍(WC)、血壓等，計算體質量指數(BMI)。

1.2.2檢查方法NAFLD檢查：應用彩色多普勒超聲儀，凸陣探頭，探頭頻率4 MHz。頸動脈粥樣斑塊檢查：應用彩色多普勒超聲儀，高頻線陣探頭，探頭頻率10 MHz；患者取仰臥位，充分暴露頸前及側方，檢測雙側頸總動脈根部、主動脈分叉處、頸內動脈；觀察血管走行、管壁光滑程度、IMT及頸動脈粥樣斑塊的部位、大小、回聲及形態特點。

1.2.3診斷標準NAFLD的診斷標準[5]：(1)患者無飲酒史或飲酒折合乙醇質量<140 g/周(女性<70 g/周)；(2)排除可引發脂肪肝的病毒性肝炎、全胃腸外營養等因素；(3)非特異性癥狀如乏力、腹脹、肝區隱痛等，部分患者伴有肝脾腫大；(4)血清轉氨酶水平上升，伴隨GGT、三酰甘油(TG)升高；(5)影像學檢查符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；(6)符合脂肪肝的病理診斷標準。若患者符合上述1~4條加第5條或第6條標準，即可確診。

頸動脈粥樣硬化斑塊的診斷標準[6]： IMT<1.0 mm為正常頸動脈；1.0 mm≤IMT<1.2 mm為頸動脈內膜彌漫性增厚；斑塊的診斷標準則是頸總動脈分叉處內膜中層IMT>1.12 mm或頸總動脈IMT>1.10 mm，或IMT厚度相當于鄰近部位的1.5倍。

1.2.4實驗室檢查晚餐后禁食、禁水10～12 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，應用自動生化檢測儀通過酶法測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、GGT、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血清C肽(FCP)、超敏C反應蛋白(hsCRP)及100 g饅頭餐后2 h血糖(2 h PG)水平。

2結果

2.13組患者臨床資料的比較A、B組吸煙人數各占該組患者總數的25%，而C組占53.3%。A、B、C組頸動脈粥樣硬化斑塊發生率分別是60%、64%和83.3%，通過Pearsonχ2=5.555、df=2，得出P=0.062，3組間的頸動脈斑塊發生率差異無統計學意義。A組BMI、WC、FPG、HbA1c、LDL-C、hsCRP與 B組和C組差異有統計學意義(P<0.017)；A組HDL-C與B組差異有統計學意義(P<0.017)；A組SBP、2 h PG、TG與C組差異有統計學意義(P<0.017)。 B組的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、GGT、ALT、TG均明顯高于C組(P<0.017)，3組間TC、FCP差異無統計學意義。見表1。

表1　3組患者的臨床資料比較

注： SBP：收縮壓；1 mmHg=0.133 kPa；BMI：體質量指數；WC：腰圍；FPG：空腹血糖；2 h PG：糖負荷后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉氨酶； TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；FCP：空腹C肽；hsCRP：超敏C反應蛋白。aP：A組與B組比較；bP：A組與C組比較；cP：B組與C組比較。兩組間比較，以P<0.017為差異有統計學意義；3組間比較以P<0.05為差異有統計學意義

2.2Logistic回歸分析頸動脈粥樣斑塊發生的危險因素以是否合并頸動脈粥樣硬化斑塊為因變量，將性別、吸煙、年齡、病程、BMI、WC、SBP、FPG、2 h PG、HbA1c、GGT、ALT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FCP和hsCRP作為自變量(對組別因素進行了啞變量化)，進行二分類多因素Logistic逐步回歸分析(向前法:LR)。結果表明，組別(B組比A組、C組比A組)、年齡、病程均是頸動脈粥樣硬化斑塊發生的獨立危險因素，優勢比(OR)值分別為(7.533、40.418)、1.194與1.135。結果說明B組發生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險度是A組的7.533倍，而C組發生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險度是A組的40.418倍；年齡每增加1歲，發生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險度是1.194倍；病程每增加1年，發生頸動脈粥樣硬化斑塊的危險度是1.135倍。見表2。

表2　形成頸動脈粥樣硬化斑塊危險因素的Logistic回歸分析

注：(1)指B組和A組比較；(2)指C組和A組比較

3討論

T2DM患者大血管病變引起的心腦血管事件致死率、致殘率高，給家庭、社會帶來沉重的負擔。頸動脈內膜增厚及斑塊形成作為評價動脈病變的主要指標，是評價糖尿病患者發生心腦血管事件的關鍵參數。GGT能否作為T2DM合并NAFLD患者發生動脈粥樣硬化性疾病的標志，已成為目前關注的熱點。

本研究結果表明，T2DM合并NAFLD且GGT≥50 U/L組頸動脈斑塊發生率為83.3%，明顯高于T2DM合并NAFLD且GGT<50 U/L組(64%)和單純T2DM且GGT<50 U/L組(60%)。這與Toshikuni等[7]的研究結果相似。但本研究3組間頸動脈粥樣硬化斑塊發生率差異無統計學意義(P=0.062)，可能與C組樣本量較小有關。Wang等[8]的研究表明，肝酶升高患者胰島素分泌減少，胰島功能逐漸下降，血糖控制不佳，這是促使頸動脈粥樣硬化斑塊發生的原因之一。楊文英[9]研究認為，NAFLD患者肝細胞內的脂質特別是三酰甘油沉積，線粒體功能障礙，游離脂肪酸(FFA)在肝細胞線粒體內的β氧化減少，HDL-C降低，均引起肝細胞損傷使肝內的膽管系統阻塞，毛細膽管排泄不暢，繼而引起血液循環中的GGT升高。GGT的主要作用是啟動細胞外還原型谷胱甘肽的降解。既往研究[10]認為，一些細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、脂聯素、瘦素)通過影響IR、炎性反應以及纖維化，參與脂肪肝的形成和發展。GGT還可通過氧化應激反應影響瘦素、脂聯素等脂肪源性細胞因子的活性，使上述細胞因子抑制胰島素分泌作用減弱，從而導致高胰島素血癥和IR，使血糖難以控制。因此，在T2DM合并NAFLD患者中，GGT對頸動脈粥樣硬化斑塊發生的影響不容忽視，是糖尿病大血管病變的重要危險因素之一。

此外，本研究結果發現，C組的吸煙率明顯高于A組，B、C組的BMI、FPG、HbA1c等均明顯高于A組，說明上述因素可能導致頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和加重。吸煙、高血糖可導致血管內皮功能異常和氧化應激發生，纖維蛋白溶解系統活性異常，特別是長期高血糖使動脈壁糖基化終末產物堆積[11]；血脂代謝紊亂、肥胖等患者脂質在動脈管壁沉積。這些因素可使頸動脈IMT增加，引起動脈內皮細胞損傷，形成動脈粥樣硬化斑塊[12]。收縮壓的升高可使血管內皮舒張因子反應性降低，血管內皮收縮因子增加，動脈血管平滑肌和膠原纖維增生，血管內膜增厚，故頸動脈斑塊發生與高血壓嚴重程度正相關，這與楊社珍[13]的研究結果一致。

本研究發現，T2DM合并NAFLD患者中GGT與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成存在一定的相關性；Logistic多因素回歸分析顯示，組別、年齡、病程均是頸動脈粥樣硬化斑塊發生的獨立危險因素，說明隨著年齡的增加、病程的延長，頸動脈粥樣硬化斑塊的發生率逐漸增加。因此，臨床上對于具有上述危險因素的患者，應加強早期檢測，積極進行干預治療，以預防和控制動脈粥樣硬化的發生、發展，降低大血管事件的發生率和致殘率。然而，因本研究樣本量有限，對于GGT是否對T2DM患者頸動脈粥樣硬化斑塊的形成有直接的促進作用，尚需進一步研究。

參考文獻

[ 1 ]趙玲，杜鵑，徐勉，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗及血脂代謝紊亂的關系[J].中華內分泌代謝雜志，2012,28(1)：16-20.

[ 2 ]Kim SK, Choi YJ, Huh BW, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with increased carotid intima-media thickness only in type 2 diabetic subjects with insulin resistance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(5):1879-1884.

[ 3 ]Cigolini M, Iagulli MP, Miconi V, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and prevalence of cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care, 2006, 29(3):722-724.

[ 4 ]唐偉雄，吳舟，葉木石，等.頸動脈彩超在2型糖尿病頸動脈病變檢測中的應用價值[J]. 實用臨床醫學，2014,15(4):99-102.

[ 5 ]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010修訂版)[J].胃腸病學和肝病學雜志，2010,6(19)：483-487.

[ 6 ]謝宏.單純 2 型糖尿病、糖尿病前期與頸動脈病變的超聲研究評價[J]． 國際檢驗醫學雜志，2014，35(22):3147 -3150．

[ 7 ]Toshikuni N, Asaji T, Nakanishi Y, et al. Elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase ievels and fatty liver strongly predict the presence of carotid plaque[J].J Atheroscler Thromb, 2015, 22(10):1051-1060.

[ 8 ]Wang L,Zhang J,Wang B,et a1.New evidence for association between liver enzymes and pancreatic islet β-cell dysfunction in young obese patients[J ]．Endnerine,2013,44 (3)：688-695.

[ 9 ]楊文英． 非酒精性脂肪肝是胰島素抵抗的早期標志[J].中華內科雜志，2007，46 (3) ：177-178.

[10]周峘,藤香宇，劉偉. 2型糖尿病和非酒精性脂肪肝[J] ．中國臨床醫學，2007，14 (5) ：675-677

[11]彭欣，銀浩強，徐蓉娟，等.2型糖尿病頸動脈血管回聲跟蹤技術檢測指標與糖尿病合并癥及并發癥的相關性[J].安徽醫藥，2012, 16(2)：187-189

[12]吳軍．2型糖尿病合并頸動脈斑塊的危險因素分析[J]．重慶醫學，2014，9(43)：3439-3441．

[13]楊社珍.2型糖尿病患者中代謝綜合征與動脈粥樣硬化的相關性[J]．上海醫學，2013，36(11)：962-964.

通訊作者鄒大進， E-mail: zwjd22@medmail.com.cn

中圖分類號R 543.5

文獻標識碼A