邊緣性腦炎

宋曉南

邊緣性腦炎(Limbicencephalitis，LE)指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發作為特點的中樞神經系統炎性疾病［1］。

1 邊緣系統概念

邊緣系統是指大腦的邊緣葉結構，可分為3 個部分:(1)顳葉內側邊緣系統結構，其中主要包括海馬結構、扣帶回、杏仁核和嗅周皮質等;(2)丘腦內側核團，包括內側背核和前部核團;(3)額葉的腹內側部分，包括眶額皮質、前額葉內側［2，3］。因這幾部分結構都位于大腦內側面，在大腦與間腦交接處的邊緣呈環形包繞，故稱之為“邊緣葉”，現在一般把邊緣葉及其有關的皮質和皮質下結構，總稱為“邊緣系統”。也有學者認為邊緣葉結構主要位于左側大腦半球皮質，與情緒調節、學習及記憶相關。

2 邊緣性腦炎的發展歷史

LE 由Brierley 等［4］在1960 年首次報道，描述為“主要累及邊緣系統區域的中老年亞急性腦炎”，且發現患者伴有腫瘤病史。1968 年，Corsellis 等通過對8 例患有記憶缺失、精神異常、癲癇發作且伴有腫瘤史患者的研究發現，這些患者的邊緣葉都存在炎性及變性改變，并首次提出了“邊緣系統腦炎”這一概念。由于最初的病例多伴有小細胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，通常認為LE 與腫瘤相關，或稱之為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。自此之后的十多年，LE 通常被認為是由腫瘤的“遠距離效應”導致的，是一種與腫瘤相關的難治性罕見疾病。20 世紀90 年代，隨著抗神經元抗體，包括抗神經元細胞核(Hu)、抗副腫瘤蛋白PNMA2(Ma2/Ta)和抗塌陷反應調節蛋白5 (CV2/CRMP5)抗體的被發現，副腫瘤邊緣性腦炎開始被認為是一種自身免疫性疾病，且此類患者多預后不良。直到2001 年，發現邊緣性腦炎患者體內存在抗電壓門控性鉀離子通道(VGKC)抗體，大多不伴有腫瘤并且臨床過程呈可逆性，方才打破了傳統的“邊緣性腦炎”的概念［5］。自2007 年Dalmau等［3］提 出 自 身 免 疫 性“抗 N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 受 體(NMDAR)腦炎”的概念以來，陸續有學者發現其他細胞膜抗原抗體，例如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B 型受體(GABABR)及其他自身抗原，如富亮氨酸膠質瘤失活基因1(LGI1)和接觸蛋白相關樣蛋白-2(Caspr2)等。傳統的細胞內抗原(如Hu、Ma2/Ta 及CV2/CRMP5)抗體相關性邊緣性腦炎通常與肺癌、睪丸癌或其他系統性腫瘤相關，由于腦組織T 細胞浸潤明顯，故免疫治療效果較差。最近被逐漸認識的抗神經元表面抗原(NMDAR、AMPAR、GABABR、LGI1 和Caspr2 等)抗體相關性邊緣性腦炎亦稱為“新型邊緣性腦炎”［6］，少數患者與畸胎瘤和霍奇金淋巴瘤(HL)相關，對免疫治療反應良好。

3 病因、發病機制及分類

邊緣系統腦炎通常可分為感染性LE，自身免疫性LE，自身抗體介導的LE。

3.1 感染性LE 感染性LE 最常見的致病因素為病毒感染，多為皰疹單一病毒或人類皰疹病毒6 型(humanherpesvirus6，HHV-6)感染，當患者有免疫缺陷或機體抵抗力較差時容易感染［7］。目前尚不清楚病毒感染后為何邊緣葉選擇性受累。

3.2 自身免疫性LE 包括SLE，橋本病，甲亢。

3.3 自身抗體介導的LE 按其免疫病理學相關聯的抗體分類，又可分為抗細胞內抗原(即抗神經腫瘤抗原)抗體相關的LE 和抗細胞表面或細胞外抗原的抗體相關的LE［8］。

3.3.1 抗細胞內抗原(即抗神經腫瘤抗原)抗體相關的LE 主要包括:(1)抗Hu 抗體相關的LE;(2)抗Ma2 抗體相關的LE;(3)抗腦衰蛋白反應調節蛋白-5(CV2/CRMP5)抗體相關的LE;(4)抗Ri 抗體相關的LE;(5)抗兩性蛋白抗體相關的LE。這類抗體的主要致病機制與細胞毒性T 細胞機制相關，且都有與其相關的潛在腫瘤，如抗Hu 抗體常與小細胞型肺癌相關，抗Ma2 抗體多與睪丸生殖細胞瘤相關［9］。

副腫瘤相關腫瘤神經抗體介導性LE，也稱經典副腫瘤性LE，常與癌癥相關，主要致病機制與細胞毒性T 細胞機制相關，多難以治療。副腫瘤性LE(Paraneoplastic Limbic Encephalitis，PLE)是惡性腫瘤的遠隔效應，屬于副腫瘤綜合征的一種［10，11］。其發病機制尚未完全清楚，目前研究認為其發病機制可能是由于中樞神經系統表達的抗原類似于神經腫瘤抗原，而腫瘤抗原激發了機體的免疫應答保護機制，導致攻擊腫瘤抗原的抗體與表達神經系統抗原的神經元發生反應，損傷中樞神經系統，產生一系列的神經精神癥狀［12］。引起PLE 最常見的惡性腫瘤是肺癌，尤其是小細胞肺癌(SCLC)，約占50%［13］，其次為睪丸生殖細胞瘤，此外，尚有病例報道了其他少見腫瘤也可引起PLE，如霍奇金淋巴瘤、惡性胸腺瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、食道癌、結腸腺癌等［14～16］。

3.3.2 抗細胞表面或細胞外抗原的抗體相關的LE目前發現的主要包括:(1)抗電壓門控性鉀通道(VGKC)復合體抗體相關的LE;(2)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體相關的LE;(3)抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)抗體相關的LE;(4)抗γ-氨基丁酸受體(GABAR)抗體相關的LE［16～19］。此類LE 由抗體介導，除部分發現與腫瘤相關(如約20%的抗VGC 抗體與胸腺瘤相關，約55%的抗NMDAR 抗體相關的LE 女性患者與卵巢畸胎瘤相關)外，多數發現腫瘤的幾率很小［9］。

4 相關抗神經組織抗原抗體與臨床表現

4.1 抗神經腫瘤抗原抗體相關的LE 見表1。

4.1.1 抗Hu 抗體(1 型抗神經元細胞核抗體)相關的LE 抗Hu 抗體:又稱抗神經元胞核抗體Ⅰ型(anti-neuronal nuclear antibody type I，ANNA-1)，抗Hu 抗體可識別表達于神經元胞核表面的RNA 結合蛋白家族［18］，其中一種蛋白HuD，也表達于小細胞肺癌細胞，在激發免疫反應中起重要作用。主要見于小細胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)，約3/4 該抗體陽性患者合并SCLC;抗Hu 抗體所致病變主要累及邊緣系統，亦可累及腦干、小腦、脊髓等部位，抗Hu 抗體腦炎的臨床表現主要有近記憶力減退、精神行為異常及癲癇發作;也常常累及小腦，表現為亞急性小腦變性;還可累及周圍神經，表現為亞急性感覺神經元病或感覺/運動神經元病;少見的有Lambert-Eaton 綜合征、皮肌炎抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、腦干腦炎等。由于累及的范圍較廣，臨床表現多種多樣，不具有特異性，早期容易漏診誤診［18］。故臨床中抗Hu 抗體陽性的LE 患者常伴隨其他神經系統受累癥狀。抗Hu 抗體陽性的LE 患者腫瘤切除及免疫治療后，臨床癥狀可趨于穩定，但少有改善［17］。

4.1.2 抗Ma2 抗體(也被稱作抗Ta 抗體)相關的LE抗Ma2 抗體陽性患者中約20%可見LE 的典型癥狀。神經病理檢查可見血管周圍間隙T 淋巴細胞、B 淋巴細胞及漿細胞的外滲。通常發生于年齡＜40 歲的男性，常見于睪丸生殖細胞瘤和非小細胞肺癌［19］。幻覺、記憶缺失和癲癇是其特征性的表現，此外還可有上位腦干和間腦功能障礙的癥狀［20］。Dalmau 等［19］研究了38 例抗Ma 相關的LE 患者，92%的腦干功能障礙的患者表現出明顯的眼球運動異常，在這些眼球運動異常的患者中60%有垂直性凝視麻痹。

4.1.3 抗腦衰蛋白反應調節蛋白-5(collapsin responsemediator protein-5，CV2/CRMP5)抗體相關的LE 極其少見，發生在中年人群，且男女發病率相等［21］，最常見的與之相關的腫瘤是SCLC 和胸腺瘤，也可能檢測到睪丸癌［22］。除常見的PLE 癥狀外，還可能包括小腦性共濟失調、周圍神經病、舞蹈病、葡萄膜炎。基底核及其環路的炎癥可能導致性格改變，強迫行為和認知功能下降［23］。

4.1.4 抗Yo、Ri 抗體相關的LE 抗Yo、Ri 抗體:又稱為抗神經元胞核抗體Ⅱ型(ANNA-2)、Ⅲ型(ANNA-3)，該抗體陽性患者的臨床癥狀及神經病理學表明其病變多超出邊緣系統。ANNA-2 可見于小細胞肺癌和乳腺癌，病例報道很少，往往發現于表現有斜視眼球震顫-肌陣攣綜合征和共濟失調的患者［24～26］。

4.1.5 抗兩性蛋白抗體相關的LE 在神經系統副腫瘤綜合征歐洲工作數據庫中搜集到4 例該病患者(3 位男性和1 位女性，平均年齡72 歲)。其中3 例發現相關腫瘤(2 例肺癌，1 例乳腺癌)，均由于神經疾病的進展死亡，腫瘤治療均無效［27］。

表1 主要抗體及其所伴發的神經系統副腫瘤綜合征(PNS)

4.2 抗細胞膜抗原抗體相關的LE 見表2。

神經細胞表面抗原在海馬和小腦處密集，并且有著特征性的分布［28］。抗細胞表面抗原的抗體可以出現于PLE 中，但更常見于非副腫瘤性LE 中。

4.2.1 抗電壓門控性鉀通道(Voltage-gated potassiumchannel，VGKC)復合體抗體相關的LE 電壓門控鉀通道(KV)為一組跨細胞膜蛋白，在調節靜息電位和膜的復極化中起重要作用。其KVI 亞家族有7 個成員(KV1.1—1.7)，不同亞單位組成的通道分布于神經系統的不同部位。VGKC-ab 最初發現于周圍神經高興奮綜合征——獲得性神經肌強直［29］及中樞和周圍神經系統均受累的Morvan 綜合征［30］的患者的血清中。

臨床特點:此種類型的PIE 的特點是已知發病年齡均大于30 歲［31～33］;臨床表現與經典PIE 相似，癲癇常為難治性，常伴有與抗癲癇藥無關的頑固低鈉血癥［33］，可有快速動眼睡眠的異常［34］，自主神經功能障礙和周圍神經高興奮性表現少見，但可出現低體溫，病前可有流感樣癥狀。該類型大多為特發性，少數與腫瘤相關。

4.2.2 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-Daspartatereceptor，NMDAR)抗體相關的LE 抗NMDAR 抗體作用靶點為NMDAR NR1 亞單位氨基末端(N 末端)細胞外抗原決定簇［35］。目前研究認為，抗NMDAR 腦炎患者血液和腦脊液中的抗NMDAR 抗體在某種程度上通過結合、交聯、帽化和內化NMDAR 使其可逆性減少缺失，這一作用與抗體滴度成正比，從而導致NMDAR 介導突觸功能降低，從而干擾興奮性谷氨酸信號轉導，導致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄積后可反饋性引起NMDAR 過度激活，致使細胞內鈣離子超載產生毒性，最終導致神經元死亡，引起學習、記憶和行為障礙［36］。

自2007 年明確抗NMDAR 腦炎的診斷以來，它已成為臨床最為常見的新型邊緣性腦炎之一。美國加利福尼亞州的一個腦炎研究機構近來發現，抗NMDAR 腦炎的發病率已超過所有已知類型的病毒性腦炎［37］。可發生于任何年齡，以年輕女性多見，但45 歲以上的患者則以男性好發。患者病情進展相似，需經歷疾病的多個階段，預后較好，抗NMDAR 腦炎臨床表現［38～43］一般分5 期:(1)前驅期:多為非特異性感染癥狀;(2)精神癥狀期:通常2 w 內可伴發出現精神癥狀，表現為焦慮、失眠、易激惹、行為異常、幻覺或錯覺、偏執等;有時還可出現社交退縮和刻板行為，也可有明顯的言語障礙，從自主語言至模仿語言，再到完全緘默，在此階段大多數患者可有近記憶缺失，但常因精神癥狀和語言問題而干擾對病程和病情的評價。患者常有強迫觀念、錯覺，幻覺、妄想、躁狂、偏執，易被誤診為精神分裂癥、躁狂癥收入精神病院;(3)無反應期:通常表現為分離性無反應狀態，如患者抵制睜眼、對疼痛刺激無反應、口頭語言減少和模仿語言(通常伴有模仿動作，如回聲現象，模仿檢查者的動作)、腦干反射正常，但有視覺威脅時患者的眼睛不會自然躲避。此期可出現低通氣，國外有報道稱中樞性通氣障礙在成人發生率66%;(4)運動過多期:異常運動和自主神經功能紊亂是這一期的最主要表現。典型異常運動:頑固性怪異性口-舌-面異常運動、強制性的下頜張開閉合(可導致口唇、舌或牙齒自傷)、肌張力不全、手足徐動樣肌張力不全、舞蹈樣運動、間歇性眼偏斜或協同障礙。需及時行腦電圖檢查;自主神經功能失調常見高熱、心動過速、心動過緩、唾液分泌過多、高血壓、低血壓、尿失禁、勃起障礙及中樞性肺通氣不足等。持續性心動過速或心動過緩可見，必要時需要安置臨時起搏器。癲癇可發生于疾病的任何階段，但大多出現于疾病的早期。當癲癇和異常運動同時出現時，需注意鑒別，臨床上容易出現癲癇控制不足或過度用藥的情況［44］;(5)恢復期:抗NMDAR 腦炎的恢復與癥狀發生的順序相反。大多數抗NMDAR 腦炎患者臨床癥狀比較嚴重。隨著植物神經功能穩定，患者意識狀態好轉，呼吸狀況及肌張力障礙逐漸改善，社會行為和執行功能通常最后好轉，常需要接受3～4 m 的住院治療，隨后為康復期。上述各分期界限不明顯，而且每個分期患者表現也不盡相同［43，45］。

4.2.3 富亮氨酸膠質瘤失活1 蛋白(1eucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)抗體相關的LE LGI1 是由癲癇相關基因LGI1 編碼的一種神經元分泌蛋白，可與癲癇相關蛋白結合，組成跨突觸蛋白復合物。LGI1 可能通過上調體內突觸前Kv 1.1 鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經傳遞，該作用機制可能與患者癲癇發病相關［46］。因此，癲癇發作是LGI1-Ab 相關LE 最主要的臨床表現，其發作形式多樣，可表現為典型的顳葉癲癇發作、全身強直陣攣發作、猝倒發作等。其中最具有典型特點的發作類型是面-臂肌張力障礙發作(facio-brachial dystonic seizures，FBDS)，表現為短暫性、同側面部和上肢為著的肌張力障礙樣發作，通常持續數秒(＜2 s)，伴或不伴意識障礙，通常發作很頻繁，可以到達到上百次/d(中位數為50 次/d)。約70% 的LGI1-Ab 相關LE 的FBDS 出現在其他癥狀(主要是認知功能障礙)之前，而且對抗癲癇藥物不如皮質類固醇激素效果好［47］。LGI1-Ab 相關LE 的另一主要臨床表現為認知功能障礙，最突出的表現是近記憶力下降，定向力障礙，同時伴有幻聽、幻視等精神癥狀，Vincent 等對比分析了LGI1-Ab 相關LE 與副腫瘤相關LE其認知功能障礙無特異性［48］。近年來有人將LGI1-Ab 相關LE 的認知功能障礙描述為快速進展的可治愈性癡呆，約80%的患者在接受免疫治療后可完全恢復認知功能，或僅遺留輕微的異常［49］。LGI1-Ab 相關LE 相對特異的臨床表現是頑固的低鈉血癥，可能是下丘腦和腎臟共同表達LGI1 基因有關［50］。到目前為止，LGI1-Ab 相關LE 很少被認為與惡性腫瘤相關，極少數可見胸腺瘤、小細胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例報道。

通過常規腦脊液檢查和頭部MRI 檢查很難確診LGI1-Ab 相關LE，腦脊液常規生化正常率在75%，而有50%患者的頭部MRI 無陽性發現，因此診斷本病的關鍵是抗體的檢測。個別患者腦脊液細胞數輕度增多，一般為5～30 個/mm3。因此，明顯的腦脊液異常或腦脊液免疫球蛋白生成異常更支持副腫瘤性邊緣性腦炎。與其他邊緣性腦炎相比，LGI1-Ab 相關LE 頭部MRI 沒有明顯的特異性，典型的改變是T2WI 和DWI 序列上累及顳葉內側的高信號。

4.2.4 抗γ-氨基丁酸(b)受體［γ-aminobutyricacid(b)receptor，GABA(b)R］抗體相關的LE GABABR 是G 蛋白偶聯受體，被激活后通過G-蛋白效應酶、腦內第二信使等組成的信號轉導系統起作用，產生較緩慢的生理反應，在控制神經元興奮性方面發揮重要作用。GABA 是中樞神經系統主要抑制性遞質，約50%的中樞突觸部位使用GABA 作為介質。抗GABABR 抗體是一種抗神經元表面抗原抗體。GABA 受體功能障礙與神經和精神紊亂癥如抑郁癥、失眠、焦慮、癲癇等密切相關。抗GABABR 腦炎臨床表現為LE，發病率無性別差異，早期以癲癇發作為主要表現，也可出現記憶力和行為異常［51］。在動物模型中，藥物阻斷受體或者基因的敲除這些受體可以導致癲癇、記憶、學習及行為的改變［52～54］，針對這些受體的免疫反應因此可能會導致上述的癥狀。約有66%的患者頭部MRI 檢查FLAIR 序列顯示顳葉異常高信號。約60%的患者可合并小細胞肺癌。抗GABABR 血清中滴度較低，故推薦血、CSF 同時檢測。

表2 各種類型LE 抗體的抗原位置及所引起的LE 的臨床特征

5 輔助檢查

影像學的特征性表現對診斷LE 有著非常重要的價值。很多時候，不必行腦組織活檢，依據較為典型的臨床特征結合影像學的特異性表現便可以做出診斷。

5.1 頭部CT 頭部CT 掃描對LE 顯示不佳，往往不能查出異常，偶有部分可見顳葉片狀低密度影。頭部CT 增強掃描通常也不能發現有異常強化的病灶。因而頭部CT 檢查對診斷LE 價值不大。但對于PLE 患者，行胸、腹及骨盆CT檢查時部分可發現腫瘤病灶，對LE 的診斷和簽別診斷可起到一定的幫助［55］。

5.2 頭部MRI MR 是軟組織分辨率最佳的檢查方法，不但能夠清楚顯示腦實質的解剖結構，還能以冠狀位、矢狀位及任意斜位成像。病變范圍:病變幾乎都位于幕上，多為雙側對稱發生，少數為不對稱改變，不同程度的累及邊緣葉，其中以海馬、海馬杏仁核復合體為主，并可累及周邊結構。此外，文獻還報道了部分病例除了累及邊緣系統，還累及到了中樞神經系統的其他部位，包括丘腦、皮質、小腦、腦干、脊髓、后根神經節、自主神經節和周圍神經等［56］。病變信號特征:病變區域表現為對稱或非對稱性MR 信號異常改變。T1WI 序列，顯示病灶與腦灰質相比呈等或稍低信號，也可顯示顳葉-邊緣系統萎縮。T2WI 序列，病變與腦灰質相比呈高信號。FLAIR 序列，病灶呈現為高信號，且較T2WI 序列更為明顯［57］。有報道的部分病例在T1WI 和T2WI 序列顯示正常，難以觀察到病灶，而僅在FLAIR 序列才發現異常。T2WI和FLAIR 成像對LE 早期病理改變的觀察具有很高的敏感性及精確性。因此，MR 檢查技術被認為是邊緣系統腦炎，尤其是急性期的最佳診斷工具［58］。

5.3 腦脊液檢查 LE 患者腰穿腦脊液葡萄糖水平正常，75%蛋白質水平升高，60%以單核炎性細胞為主。與腦脊液相比，患者血清中更易發現抗體。

5.4 腦電圖檢查 腦電圖(EEG)檢查可發現異常，但并無特異性。通常表現為單側或者雙側顳葉受累的癇性放電，部分表現為局灶性或廣泛性的慢波［59］。

6 LE 的診斷和鑒別診斷

6.1 診斷 2000 年Gultekin 等［60］提出的診斷標準:(1)經病理學證實為LE;或(2)具備以下4 點:①存在短時記憶喪失、癇性發作，或有提示邊緣系統受累的精神癥狀;②首發神經系統癥狀與腫瘤確診時間間隔＜4 y;③排除腫瘤轉移、感染、代謝和營養障礙、腦卒中以及治療引起的邊緣葉腦病;④至少具備以下1 條:(a)CSF 有炎性表現;(b)MRI FLAIR 像或T2像上有單側或雙側顳葉高信號表現;(c)EEG顯示顳葉受累的癇性放電或局灶性慢波。

2004 年歐洲修改的LE 診斷標準［61］為:(1)亞急性(數天或最長達12 w)起病的癲癇發作、短時記憶喪失、意識混亂和精神癥狀;(2)邊緣系統受累的神經病理學證據或影像學證據，如MRI、SPECT、PECT;(3)排除其他病因所致的邊緣葉功能障礙;(4)出現神經系統癥狀5 y 內證實腫瘤的診斷或出現邊緣葉功能障礙的典型癥狀時伴有特征性抗體，如抗Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri 抗體等。

上述診斷標準雖有助于臨床診斷，但并不完善，如有些患者臨床表現典型但抗體檢測及影像學檢查結果卻為陰性;且上述診斷標準均未能涉及有關抗胞膜抗原抗體問題。

6.2 邊緣性腦炎的鑒別診斷 傳染性疾病:單純皰疹病毒性腦炎、神經梅毒、多灶性腦白質病、狂犬病、克雅氏病。代謝紊亂:代謝性腦病(尿毒癥，肝，庫欣綜合征等)、韋尼克-科爾薩科夫綜合征、橋本氏腦病。全身性自身免疫性疾病:干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征。惡性腫瘤:淋巴瘤、腦膠質瘤、腦膠質瘤。退行性疾病:阿爾茨海默氏病、Lewy 小體癡呆、額顳葉癡呆。其他:卒中與大腦后動脈受累、中樞神經系統血管炎、顳葉癲癇:非癲癇持續狀態、短暫性全面遺忘癥、急性脫髓鞘性腦脊髓炎、可逆性后部腦病綜合征、中毒(酒精，鋰等)、酒精戒斷綜合征、精神障礙。

7 治療及預后

7.1 經典的抗神經腫瘤抗原抗體相關的LE 可能對腫瘤治療有反應(如抗Ma2 抗體相關的LE)，而對免疫調節治療的反應低。小細胞肺癌LE 的患者通過腫瘤治療，其中抗Hu 抗體陰性的患者進展到腦脊髓炎的可能性比抗體陽性的患者要小，而且癥狀好轉的可能性似乎更高，腫瘤治療好像比免疫調節劑更有效果。大約一半的既有小細胞肺癌又有LE 的患者抗Hu 抗體陽性，預后更差。目前最理想的治療是聯合治療，包括腫瘤根除和針對T 細胞反應的免疫治療。抗Ma2 抗體相關的LE 患者，睪丸癌患者行睪丸切除術和免疫抑制治療后癥狀得到改善。對有LE 癥狀的男性患者(尤其是年輕男性)，應建議其行睪丸腫瘤的相關檢查，并檢測血清和腦脊液中是否有抗Ma2 抗體。臨床表現和抗Ma2 抗體同時存在強烈暗示睪丸癌(即使臨床上未檢測到腫瘤)，即使診斷有待證實，也應行睪丸切除術。

7.2 抗細胞表面抗原抗體相關的LE 許多抗VGKC 復合體抗體陽性的患者(滴度＞400 PM)有中樞神經系統疾病，腫瘤極少見，大部分對免疫治療有效。抗NMDAR 抗體相關的副腫瘤性腦炎中，腫瘤的去除會有肯定效果。抗AMPAR抗體相關的LE 臨床癥狀常完全可逆，患者產生新記憶的能力在抗AMPAR 抗體滴度下降時恢復。該LE 免疫調節治療有效，但是即使在治療過程中也可能會復發。

PLE、NPLE 的治療相似，主要包括原發腫瘤的治療、免疫調節或免疫抑制治療及對癥治療。患者原發腫瘤的治療方法包括對腫瘤進行手術、化療、放療等;LE 的急性期一線療法大劑量糖皮質激素，靜脈注射免疫球蛋白，血漿置換;二線療法:利妥昔單抗和環磷酰胺。維持治療:類固醇，硫唑嘌呤，Mycophenolate 對癥處理:包括給予癲癇患者抗癲癇藥物及手術治療，對有精神癥狀、睡眠障礙等的患者進行對癥處理等。多數患者治療效果不佳，但多數NPLE 的預后比PLE好，目前LE 尚無自發緩解的報道。

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