LGI1-Ab 相關LE 臨床特點分析(附8 例病例報告及文獻復習)

楊 宇，張海寧，曹 杰，劉晶瑤，王 蕾，宋曉南

富亮氨酸膠質瘤失活1 自身抗體(leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相關邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)是近年來新發現的一種抗神經元表面抗原抗體相關的LE。與傳統觀念認為LE 是一種副腫瘤綜合征不同，血清和(或)腦脊液LGI1 抗體陽性患者很少并發腫瘤。除有典型LE 表現外，還有快速進展的可治愈性癡呆、低鈉血癥和短暫性肌陣攣樣癲癇，大多數患者采取免疫抑制治療有效［1］。LGI1-Ab 相關LE 國內報道較少，本文對比分析國內外報道，總結分析我院診斷的8 例患者的臨床特點，以提高臨床醫生對本類型LE 的認識。

1 材料和方法

1.1 研究對象 對2013 年7 月～2015 年6 月期間因臨床懷疑邊緣性腦炎而送檢至北京協和醫院神經科實驗室及吉林大學第一醫院神經科實驗室的血清及腦脊液標本進行抗LGI1 抗體檢測。對其中抗LGI1 抗體陽性的8 例患者資料進行登記整理(見表1)并隨訪。所有臨床操作及研究均得到了患者的書面知情同意。

1.2 研究方法 對這8 例患者的臨床表現進行總結整理，并進行跟蹤隨訪;除入院常規檢查外，完善血鈉、血清病毒抗體、腫瘤標志物等實驗室檢查，并對結果進行分析;8 例患者均行頭部MRI 及腦電等檢查;應用德國歐蒙公司試劑盒(EUROIMMUN)，采用間接免疫熒光法，檢測血及腦脊液中的抗LGI1 抗體及其他邊緣性腦炎相關抗體。

2 結果

2.1 臨床特征 8 例抗LGI1 抗體陽性的邊緣性腦炎患者中男女比例為1∶ 3，年齡40～73 歲，平均52.6 歲。其中急性起病6 例，亞急性起病2 例，發病前有感冒病史2 例。以記憶力及精神癥狀起病3 例，以癇性發作起病5 例。8 例患者100%均有面-臂肌張力障礙發作(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)，從數日發作1 次到頻繁發作不等;6 例患者出現全身強直陣攣發作，伴有意識喪失。1 例未行認知功能檢測，1 例精神癥狀嚴重不能配合心理測評外，5 例患者出現明顯近記憶力減退。神經系統查體除精神癥狀及記憶力檢查出現異常及各種類型的癇性發作外無其他陽性體征。

2.2 清學及腦脊液檢查 8 例患者均行血及腦脊液邊緣性腦炎抗體檢測，血清抗LGI1 抗體100%為陽性，腦脊液抗LGI1 抗體5 例(62.5%)為陽性;血清及腦脊液其他邊緣性腦炎抗體8 例(100%)均為陰性，包括:抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R-Ab)、接觸素相關蛋白2(CASPR2-Ab)、α 氨基羥甲基惡唑丙酸受體1(AMPA1-RAb)、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體2(AMPA2-RAb)、γ-氨基丁酸B1 亞單位受體抗體(GABA2-RAb)。7 例(87.5%)患者有低鈉血癥，治療后4 例緩解，3 例仍低于正常;8 例患者均行血清腫瘤標志物檢測，結果100%為陰性，血清腫瘤標志物包括:鱗狀細胞癌抗原，癌胚抗原，糖類抗原15-3、72-4、19-9、125，甲胎蛋白，細胞角蛋白19 片段，神經元特異性烯醇化酶;6 例行腦脊液病毒抗體檢測均為陰性，病毒抗體包括:單純皰疹病毒IgG 和IgM 抗體、風疹病毒IgG 和IgM 抗體、巨細胞病毒IgG 和IgM抗體、弓形體IgG 和IgM 抗體。

表1 臨床資料

2.3 輔助檢查結果 8 例患者均行頭部MRI檢查，海馬、顳葉(雙側或單側)出現異常信號共5例，為T1WI 呈稍低信號，T2WI 呈高信號，FLAIR 像呈高信號(見圖1);1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大。3 例頭部MRI，除腔梗外未見明顯異常。1例行PET 檢查，腦實質內未見異常。5 例行24 h 長程視頻腦電，3 例發作間期雙顳區見較多中幅欠規則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現(見圖2)。監測到頻繁肢體抖動，相應腦電未見明顯節律性改變;1例監測到頻繁臨床及腦電發作，提示部分性發;1 例發作間期左顳區見大量尖波、尖慢波，檢測到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續狀態。2 例行普通視頻腦電圖，可見陣發性棘-慢波和陣發高幅尖波，尖慢波。1 例拒絕行腦電檢查。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標志物等檢查，未發現腫瘤相關證據。

圖1 雙側海馬出現A:T2WI 呈高信號，B:FLAIR 像呈高信號

圖2 雙顳區見中幅欠規則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現

2.4 治療與轉歸 丙種球蛋白治療聯合激素治療了3 例(病例1、7、8)，3 例病情均明顯好轉，但病例7 于發病3 m 后再次出現FBDS，經激素治療后好轉;丙種球蛋白治療1 例(病例2)，治療后未再出現全身強直陣攣發作，肢體抖動明顯減輕，由每日數十次減少至每周發作1 次，但仍有定向力障礙。激素治療2 例(病例4、6)，病情有所緩解，FBDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力減退。病例3 和5 由于經濟原因及年紀等因素，未予免疫治療。出院5 m 隨訪，病例3，仍有FBDS 發作，但較住院期間有所減少(住院時為每日數次，隨訪時為每日發作3～4 次);病例5 入院時為癲癇持續狀態，給予地西泮和丙戊酸鈉等抗癲癇治療后持續狀態得到控制，但仍有左側肢體但FBDS 發作。6 例患者(除病例1、4)在入院初期考慮有臨床癇性發作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強直陣攣等不再發作，FBDS 雖有所減少，但均未得到完全控制，在加用免疫治療后癥狀好轉。

3 討論

2001 年，Buckley 發現部分LE 患者體內存在電壓門控鉀離子通道抗體(volt-age-gated potassium channel，VGKC)，但該類患者通常不伴腫瘤，臨床過程也是可逆的，這打破了傳統LE 的概念［2］。2010年，Irani 和Lai 幾乎同時發現抗VGKCs 抗體靶抗原實際上是富含亮氨酸的LGI1(80%～90%)和Caspr2(10%～20%)［3，4］。

3.1 流行病學特征 Shin 等人總結了125 例經腰穿證實為LE 的患者，其中有14 例(11.2%)LGI1-Ab 陽性［5］。截至到2014 年末，全世界共有超過250 例LGI1-Ab 相關LE 報道［6］，隨著對該病的重視及檢測方法的普及，其診斷病例正逐年提高。本病發病年齡跨度較大，目前文獻報道為28～92 歲均有發病，本組患者為40～73 歲，平均年齡52.6 歲。男女比例各家報道不一，由于樣本量普遍偏小，未見男女明顯差異，本組患者男女比例為1∶ 3，女性發病明顯高于男性，與Shin 等報道等男性多于女性(14例患者，男性8 例女性6 例)不一致。

3.2 臨床表現特征 LGI1 是由癲癇相關基因LGI1 編碼的一種神經元分泌蛋白，可與癲癇相關蛋白結合，組成跨突觸蛋白復合物。LGI1 可能通過上調體內突觸前Kv 1.1 鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經傳遞，該作用機制可能與患者癲癇發病相關［3］。因此，癲癇發作是LGI1-Ab 相關LE 最主要的臨床表現，其發作形式多樣，可表現為典型的顳葉癲癇發作、全身強直陣攣發作、猝倒發作等。其中最具有典型特點的發作類型是面-臂肌張力障礙發作(facio-brachial dystonic seizures，FBDS)，表現為短暫性、同側面部和上肢為著的肌張力障礙樣發作，通常持續數秒(＜2 s)，伴或不伴意識障礙，通常發作很頻繁，可以到達到上百次/d(中位數為50 次/d)。約70%的LGI1-Ab 相關LE 的FBDS 出現在其他癥狀(主要是認知功能障礙)之前，而且對抗癲癇藥物不如皮質類固醇激素效果好［7］。Irani 等［8］分析了10 例有FBDS 發作的LGI1-Ab 相關LE，發現盡管在一開始所有患者均給予了抗癲癇藥物治療，但對FBDS 單獨的抗癲癇治療均無效;其中有9 例患者在接受了免疫治療后其FBDS 得到了完全控制。這9例患者均接受了皮質類固醇激素治療，其中4 例接受了丙種球蛋白治療，還有1 例接受了血漿置換。而這9 例患者服用抗癲癇藥時間從11 d～200 d(平均30 d)，其臨床未得到控制，但在免疫治療后有3例在1 w 內完全好轉，有6 例在2 m 內得到完全控制，其中有4 例患者在激素減量過程中出現癥狀反復，但在提高激素劑量后病情很快得到控制。目前認為FBDS 是LGI1-Ab 相關LE 特征性的臨床癥狀，Shin 等［8］分析14 例患者中有10 例(71.4%)臨床有FBDS 發生。目前國內有散在個案報道，病例均有FBDS，本組8 例患者均出現FBDS(100%)，有6 例(75%)伴有其他類型的癲癇發作，病例5 在癲癇大發作之后出現FBDS，其余均在其他癲癇發作之前或同時出現FBDS。共有6 例患者出現認知功能障礙，且均發生在FBDS 之后，與以往報道一致。目前對FBDS 是肌張力障礙還是癇性發作還存在爭議，有人發現FBDS 患者腦電圖有發作性癲癇波，并認為是一種癲癇現象［7，9］，2012 年北京協和醫院報道了我國第1 例LGI1-Ab 相關LE 病例，該病例盡管發作間期腦電圖無特異性改變，在放置蝶骨電極后的發作期腦電圖顯示右前顳短暫異常θ 節律發放，提示該例患者FBDS 為癇性本質，但這種特殊形式的發作對多種抗癲癇藥物反應差［1］。多數學者報道FBDS 對抗癲癇藥物抵抗，而對免疫治療反應良好，FDG-PET 顯象可見部分病例基底節受累，因此認為是椎體外系的表現。本組患者有5 例行24 h 長程視頻腦電，3 例發作間期雙顳區見較多中幅欠規則尖慢波及尖化θ波，左右不同步出現。1 例監測到頻繁臨床及腦電發作，提示部分性發;1 例發作間期左顳區見大量尖波、尖慢波，檢測到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續狀態。6 例患者在入院初期考慮有臨床癇性發作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強直陣攣等不再發作，FBDS 未得到完全控制，但發作頻率也有減少。因此提示大多數患者存在腦內異常放電，抗癲癇藥物對FBDS 療效差，但也可以部分抑制其發作，因此認為反復刻板的面-肩不自主運動為癲癇發作。本結果與劉萍［10］和Irani 等分析的基本相似，一些長期的臨床事件與發作性的腦電活動相關，有些是臨床下發作，還有一些是其他邊緣性腦炎常見的癲癇類型，如短暫的腦葉癲癇和全面強直陣攣發作。因此癲癇發作是LGI1-Ab 相關LE 的主要臨床表現，FBDS 為其早期特征性表現。

LGI1-Ab 相關LE 的另一主要臨床表現為認知功能障礙，最突出的表現是近記憶力下降，定向力障礙，同時伴有幻聽、幻視等精神癥狀，Vincent 等對比分析了LGI1-Ab 相關LE 與副腫瘤相關LE 其認知功能障礙無特異性［11］。近年來有人將LGI1-Ab 相關LE 的認知功能障礙描述為快速進展的可治愈性癡呆，約80%的患者在接受免疫治療后可完全恢復認知功能，或僅遺留輕微的異常［4］。Irani 的研究結果顯示，即使急性期頭部MRI 顯示海馬等沒有異常信號，在病情恢復后的隨訪里仍發現患病組的腦和海馬體積明顯小于年齡等匹配的正常對照組，因此認為LGI1-Ab 相關LE 還是導致了腦萎縮的發生。本組病例5 拒絕認知檢查，簡易問答正常;病例2 精神癥狀突出不能配合認知檢查;余6 人有5 人存在認知功能障礙，病例7 以認知障礙為主訴，急性起病，迅速進展，在免疫治療后約1 w 認知功能恢復正常;接受免疫治療的病例在住院期間認知方面均有所改善，但目前尚缺少長期隨訪的證據。與認知功能障礙相比，LGI1-Ab 相關LE 相對特異的臨床表現是頑固的低鈉血癥，可能是下丘腦和腎臟共同表達LGI1基因有關［12］。本組患者除病例1 外均有低鈉血癥，但并不頑固，經補鈉或加強飲食后均好轉。

3.3 輔助檢查特征 通過常規腦脊液檢查和頭部MRI 檢查很難確診LGI1-Ab 相關LE，腦脊液常規生化正常率在75%，而有50%患者的頭部MRI 無陽性發現，因此診斷本病的關鍵是抗體的檢測。個別患者腦脊液細胞數輕度增多，一般為5～30 個/mm3。因此，明顯的腦脊液異常或腦脊液免疫球蛋白生成異常更支持副腫瘤性邊緣性腦炎而不支持抗VGKC 邊緣性腦炎［13］。Vincent 等報道血清抗LGI1抗體陽性的患者約50%腦脊液抗體為陰性，即使為陽性，其滴度也僅為血清的1%～10%。而且隨著治療，抗體滴度可降低，如病情反復，抗體滴度可再次升高［14］。因此國內外均有血清抗體陽性而腦脊液抗體陰性而確診LGI1-Ab 相關LE 的報道。本組患者腦脊液常規生化未見明顯異常(蛋白輕度升高2 例，白細胞超過正常上線(8 ×106/L)1 例也僅為9 ×106/L)。血清LGI1 抗體均陽性，腦脊液LGI1 抗體陽性率為62.5%，與報道基本一致。與其他邊緣性腦炎相比，LGI1-Ab 相關LE 頭部MRI 沒有明顯的特異性，典型的改變是T2WI 和DWI 序列上累及顳葉內側的高信號［15］。本組有5 例患者在海馬、顳葉(雙側或單側)出現稍長T1長T2異常信號，FLAIR像呈高信號，1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大;其他3 例除腔梗外頭部MRI 未見明顯異常。與目前文獻報道陽性率及好發部位一致。雖然頭部MRI 不能提供特異性改變，但近年來國外報道FDGPET 檢查的陽性率可達90%，主要表現為小腦、基底節、枕葉和中央前回區域的葡萄糖高代謝，而前額葉少量的低代謝改變［16］。故國內外學者均認為相關部位葡萄糖代謝異常早于病理學改變，早期行PET 檢查能夠提高診斷效率［17］。本組患者只有病例4 行FDG-PET，腦實質內未見異常，全身也未見腫瘤等相關改變。FDG-PET 用于臨床診斷LGI1-Ab 相關LE尚需大樣本研究。

3.4 非腫瘤相關LE 到目前為止，LGI1-Ab 相關LE 很少被認為與惡性腫瘤相關，極少數可見胸腺瘤、小細胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例報道，如在一胸腺瘤患者血中同時檢測GABAA受體和LGI1 抗體［18］。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標志物等檢查，未發現腫瘤相關證據。支持LGI1-Ab 相關LE 為非腫瘤相關性邊緣性腦炎，但仍需繼續隨訪腫瘤的相關風險。

3.5 免疫治療有效 關于治療，目前尚無統一的指南，但國內外學者均推薦免疫治療，這里的免疫治療主要是指丙種球蛋白，大劑量糖皮質激素和血漿置換。Shin 對比分析了單獨應用糖皮質激素和糖皮質激素聯合應用丙種球蛋白治療的效果，結果顯示聯合應用能夠更好更快的改善臨床癥狀，單獨應用糖皮質激素容易出現復發。針對一些發病時間長，病情嚴重的病例，研究者采用了上述3 種免疫方法聯合治療，臨床癥狀雖不能完全緩解，但也得到改善。而加用其他免疫抑制藥物無效(如咪唑嘌呤、環磷酰胺和利妥昔單抗)［5］。隨著免疫治療病情的好轉，血清和腦脊液內LGI1 抗體的滴度也呈下降趨勢，因此血清(當然最好結合腦脊液)抗體滴度可以作為一個治療的檢測指標［6］。本組患者丙種球蛋白治療聯合激素治療了3 例，病情均明顯好轉;丙種球蛋白治療1 例治療后未再出現全身強直陣攣發作，FBDS 減少，但仍有定向力障礙。激素治療2 例病情有所緩解，FBDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力障礙。病例3 和5 由于經濟原因及年紀等因素，未予免疫治療，出院5 m 隨訪病例3，仍有FBDS 發作，但較住院期間有所減少(住院時為每日數次，隨訪時為每日發作3～4 次)。結果顯示丙種球蛋白治療聯合激素治療優于單獨激素治療，未接受免疫治療患者也有自發緩解趨勢。

綜上，LGI1-Ab 相關LE 的主要臨床表現是各類型癲癇發作，快速進展的癡呆，幻聽、幻視等精神癥狀，以及低鈉血癥等，其中FBDS 是早期最特異性表現。腦脊液常規生化及頭部MRI 可以無異常，FDGPET 顯示基底節等區域異常代謝。對具有典型臨床表現的患者，需考慮LGI1-Ab 相關LE 的可能，進一步行血清和(或)腦脊液LGI1 抗體檢測明確診斷;免疫治療(大劑量糖皮質激素、丙種球蛋白和血漿置換)效果好，聯合應用優于單純使用糖皮質激素。因此如能對LGI1-Ab 相關LE 做到早診斷早治療，其預后較好，臨床醫生應提高對該病的認識。

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