抗Ri 抗體陽性副腫瘤綜合征腦干腦炎型1 例報告并文獻回顧

曹 杰，張海寧，張程程，宋曉南

神經系統副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)的常見類型是亞急性小腦變性、Lambert-Eaton 綜合征、重癥肌無力、進行性多灶性白質腦病，腦干腦炎型較為少見。隨著國內抗神經元相關抗體檢測技術的開展，副腫瘤相關抗體與其伴發的中樞神經系統副腫瘤綜合征的關系日益受到臨床醫師的關注。抗Ri 抗體又稱為抗神經元核抗體2 型，Ri 抗原局限于中樞神經系統的神經元，抗Ri 抗體主要見于大腦、腦干、脊髓，是乳腺癌或小細胞肺癌的特異性標志之一［1，2］。現將我院收治的1 例抗Ri 抗體陽性副腫瘤綜合征腦干腦炎型患者病例報告如下，并結合文獻進行進一步分析討論。

1 臨床資料

患者，女性，47 歲，磚廠工人，因頭暈11 m，走路不穩、吞咽困難8 m、呼吸困難加重伴意識不清1 d 于2014 年10 月25 日入我院。患者11 m 無明顯誘因出現眩暈(與體位相關，向左側轉頭時明顯)、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，就診于當地醫院，行頭部MRI 及頭部CT 未見異常，按“缺血性腦血管病”治療，癥狀無好轉，后自服養血清腦顆粒及眩暈停，眩暈稍有好轉，惡心、嘔吐癥狀消失。入院前10 m 患者家屬發現其眼位不正，雙眼向左斜視，咀嚼稍費力，進食尚可，未在意，當時發現右側乳腺癌，行乳腺癌根治術。于入院前8 m出現走路不穩，攙扶下可行走，眩暈癥狀較前加重，再次就診于當地醫院，在治療過程中出現食量減少，小便費力，尿少且排尿速度慢并出現便秘，后就診于北醫三院，因排尿障礙，給予留置導尿，行頭+頸椎MRI 增強示:腦白質脫髓鞘，增強掃描未見強化。后就診于北京261 醫院診斷為“頭暈”，考慮與乳腺癌相關，不除外是否存在多系統變性病，住院期間出現飲水嗆咳及吞咽困難，開始鼻飼飲食，治療后未見好轉。入院前7 m 患者在當地醫院繼續營養神經治療，上述癥狀均無好轉，且雙下肢走路不穩情況有所加重，就診于北京德勝門中醫院，診斷為“肌無力”，并口服溴吡斯的明、中藥及理療，排尿、排便及吞咽情況稍有好轉，余癥狀未見好轉，并在服用中藥期間出現雙上肢肢體顫動。于入院前3～4 m 患者出現雙上肢持物費力，間斷出現呼吸費力，痰咳不出。入院前4 d患者突然出現呼吸困難，入院前1 d 加重并伴有意識障礙，于急診行氣管插管、呼吸機輔助呼吸后意識恢復，遂收入院。既往10 m 前行右側乳腺癌切除術，病理示右側乳腺浸潤性導管癌(T3N0M0，I 期)，近腋窩處淋巴結轉移癌(3/3)，術后未行放化療，口服他莫昔芬3 m。查體:神志清晰，左眼眼球固定，右眼球上下運動受限，外展內收不能，雙側瞳孔等大同圓，直徑4.0 mm，對光反射靈敏，球麻痹。四肢肌張力正常，左側肢體肌力5 級，右側肢體肌力5-級。左側指鼻試驗及左側跟膝脛試驗欠穩準。深淺感覺未見明顯異常。雙上肢及左下肢腱反射活躍;右下肢膝腱反射減弱，跟腱反射正常。雙側Hoffmann 征陽性，右側Chaddock 征陽性，左側Babinski征陽性。腦膜刺激征陰性。自主神經未見明顯異常。入院后行新斯的明試驗陰性。

腰穿(2014-10-29)腦脊液壓力150 mmH2O，腦脊液無色透明，蛋白0.39 g/L，葡萄糖4.72 mmol/L，氯132.9 mmol/L，潘氏反應陰性，白細胞11 ×106/L，紅細胞200 ×106/L.多核0.36，單核0.64。腦脊液細胞學:白細胞數12 ×106/L，96%淋巴細胞，4%單核細胞。腦脊液一般細菌、真菌、結核菌涂片陰性，結核抗體IgG 陰性。2014-10-29 神經元抗原譜抗體腦脊液抗Ri ?，血清 抗Ri?。神經免疫學檢查:腦脊液IgG合成率37.3 (＜7.0 mg/ 24 h)，IgG 指數1.82 (＜0.85)，腦脊液髓鞘堿性蛋白14.791 (＜3.5 μg/ L)，血髓鞘堿性蛋白15.385(＜2.5 μg/ L)。腫瘤標志物正常、風濕三項CRP 4.74 mg/L，免疫五項正常，ANA 系列:抗SSA-52/Ro52 ?，核仁型1∶ 320 陽性，pANCA/cANCA/抗心磷脂抗體陰性，血沉37 mm/1 h。

MRI(2014-2-7，通遼醫院)示雙側丘腦、導水管及第四腦室附近異常信號。雙側額葉皮質下、左側島葉長T1長T2異常信號，FLAIR 呈高信號，增強掃描未見異常(見圖1)。頭部多排CT 平掃(2014-11-06):腦內CT 平掃未見明確異常。全腹CT (2014-10-26)考慮膽囊炎。肺CT (2014-10-26)示雙肺散在炎變;考慮左肺上葉、下葉部分支氣管腔內炎性分泌物潴留并右肺下葉部分肺組織含氣不良，雙側胸腔積液，縱隔未見異常。肌電圖(2014-11-07)示上肢近端神經源性損傷表現，右側尺神經、右側脛神經RNS 未見明顯異常，下肢所測神經、肌肉及腹直肌尚未見明顯異常。胸腺彩超(2014-11-10):右側胸壁切口部位皮下低回聲實質性結節，大小13 mm×7 mm，邊界不整，其內無血流信號，不除外瘢痕組織，雙側腋窩未見腫大淋巴結。

臨床診斷為副腫瘤綜合征腦干腦炎型、肺炎、呼吸衰竭，給予丙種球蛋白0.4 g/kg 靜點，連用5 d，抗感染、呼吸機輔助呼吸，患者呼吸困難無緩解，給予地塞米松15 mg 每日一次靜點，1 w 后減量為10 mg 每日一次靜點，連續使用3 w 后呼吸困難緩解，脫離呼吸機，仍有眼肌麻痹及吞咽困難，病情好轉出院。

圖1 MRI 示雙側視丘異常信號

2 討論

PNS 是原發惡性腫瘤對神經系統和/骨骼肌的遠隔效應所引起的一組臨床癥候群，可以僅累及單一神經或肌肉而出現單一性臨床表現，也可以廣泛累及中樞、周圍神經或肌肉而出現多重臨床表現。近來研究認為PNS 的發病機制與自身免疫有關，包括抗體介導學說和細胞免疫機制。受損的神經系統部位最常見于周圍神經的后根神經節，同時也可導致大腦、小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經肌肉接頭受損，遠隔效應十分廣泛。PNS 的臨床分型包括:進行性亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、腦病和腦干腦炎型、視神經病變和視網膜變性、斜視眼陣攣、脊髓病變、副腫瘤性前角細胞病、周圍神經病變(亞急性感覺神經元病、感覺運動神經病、自主神經病)、神經肌肉接頭(Lambert-Eaton 肌無力綜合征、重癥肌無力)、肌肉疾病(多發性肌炎、皮肌炎)。

PNS 腦干腦炎型并不常見，表現為眩暈、眼球震顫、核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫、聽力減退、共濟失調、病理反射陽性等。病理改變主要在延髓和橋腦。血清和腦脊液中可出現抗-Hu、抗Ri 抗體、抗Ma2 抗體陽性［3］。抗Ri抗體伴發的PNS 主要表現為斜視眼陣攣、共濟失調、亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、腦干腦炎、眼肌麻痹、肌陣攣等，主要見于小細胞肺癌和乳腺癌［4～11］.，也有報道見于大細胞肺癌、直腸癌、胸腺癌［12～14］。腦脊液可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。抗Ri 抗體陽性副腫瘤性腦干腦炎患者，頭部MRI 通常是正常的，只有少數患者頭部MRI 有異常改變，包括中腦背側異常信號［15］、小腦蚓部萎縮［16］、雙側對稱性的腦橋背側異常信號，腫瘤切除和丙種球蛋白治療后腦橋異常信號消失，但臨床癥狀持續存在顯示神經元的功能損害是不可逆的［12］。

本例患者為中年女性，慢性起病，逐漸進展，以頭暈、走路不穩、吞咽困難、呼吸困難為主要癥狀，并有斜視、眼球運動受限及尿便障礙，既往有乳腺癌病史，體征主要有眼肌麻痹、肌張力增高、腱反射活躍、病理反射陽性、共濟失調，主要定位診斷在腦干，但共濟失調和右下肢膝腱反射減弱不能用同一部位解釋，結合新斯的明試驗陰性、肌電圖改變及CT 檢查縱隔未見異常，可除外重癥肌無力。腰穿腦脊液壓力正常，白細胞輕度增高，腦脊液細胞學未見異常細胞，腦脊液IgG 合成率和IgG 指數增高，血清和CSF 抗Ri 抗體陽性，腫瘤標志物陰性，頭部MRI 有腦干異常信號，排除中樞神經系統原發腫瘤和腫瘤轉移，丙種球蛋白及激素治療有效。因此，可診斷為副腫瘤綜合征腦干腦炎型。

PNS 目前多采用腫瘤治療(手術、放療和化療)和免疫治療(ivIG、血漿置換和免疫抑制法)。抗Hu 抗體相關的PNS伴隨著神經元破壞，通常對免疫抑制治療或腫瘤切除臨床效果不佳［3］。而抗Ri 抗體陽性的腦脊髓炎雖然有一定程度的神經元破壞，但在部分患者中隨著免疫治療和腫瘤治療，神經系統損害可緩解［2，6］，顯示一定數量的抗Ri 抗體陽性PNS患者對免疫抑制治療和(或)腫瘤切除治療的臨床反應優于抗Hu 抗體陽性的患者。文獻報告4 例抗Ri 抗體陽性患者進行了尸檢［4，5，17，18］，其中2 例對治療有反應，病理結果顯示4 例患者均在小腦、腦干、脊髓都有不同程度的神經元缺失，但是其中2 例治療后斜視肌陣攣和其他癥狀有改善者腦干改變最輕微［17，18］。PNS 預后差，多數患者在發病后數月內死亡，但也有良性進展病例。影響預后的因素包括年齡＞60歲、診斷PNS 的同時即發現腫瘤、診斷時Rankin 評分＞3、神經系統多處受累和沒有采取治療，這些都會使死亡率增高。

綜上，對于中年以上的患者，慢性起病，以神經系統損害為主要表現且不能用一個部位解釋，癥狀在短期內惡化，體內發現腫瘤或與惡性腫瘤相關的抗體，不能用其他疾病解釋時，排除放化療的并發癥及腫瘤轉移引起的神經系統疾病，應考慮到中樞神經系統副腫瘤綜合征的診斷。相關抗神經元抗體檢測有利于早期診斷。副腫瘤綜合征雖預后不佳，但免疫球蛋白、糖皮質激素等免疫療法仍可以緩解病情。

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