阿替普酶相關性口舌部血管性水腫2 例報告

張閃閃，張佩蘭

舌部血管性水腫(Orolingual Angioedema，OA)是急性缺血性卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)患者應用阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓后出現的一種臨床罕見并發癥，是潛在的可威脅生命的藥物不良反應［1］。目前國內對于急性口舌血管性水腫(OA)這一罕見并發癥的報道很少，為加深臨床醫生對于OA 這一危險并發癥的認識，現將我科2014 年4 月～2014年8 月遇到的2 例個案進行報道。

1 病歷摘要

病例1:男，60 歲，主因“言語不清、右肢無力伴頭暈3.5 h”入院。既往高血壓、糖尿病、腦梗死、蕁麻疹病史。平時口服依那普利降壓。頭部CT 未見出血，急查血常規、凝血四項均在正常范圍內，指血血糖8.2 mmol/L。神經科查體:神情，輕度構音障礙，右側中樞性面舌癱，左側肢體肌力V 級，右側肢體肌力II 級，雙側淺感覺檢查對稱，右側共濟檢查不合作，右側巴氏征(+)，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分9 分，評估患者符合rt-PA 靜脈溶栓指征后，按國際標準劑量0.9 mg/kg，予以rt-PA70 mg 靜脈溶栓治療，其中7.0 mg 1 min 靜脈團注，余劑量1 h 靜脈滴注完畢。患者于rt-PA 應用后30 min 出現左側舌部腫脹，憋氣，心率增快至120 次/min，血壓106/67 mmHg，立即予以地塞米松20 mg靜推，苯海拉明10 mg 肌注，硝酸甘油5 mg 舌下含服，約40 min 后患者上述癥狀緩解，之后口服氯雷他定10 mg tid，住院期間未再出現上述癥狀。患者溶栓后復查頭部MRI 及頭部MRA 見圖1。住院治療6 d 后患者病情穩定出院。

病例2:男，52 歲，主因“言語不清、左肢無力3 h”入院。既往高血壓、糖尿病病史，平時間斷口服硝苯地平降壓。否認食物藥物過敏史。頭部CT 未見出血，急查血常規、凝血四項均在正常范圍內，指血血糖11.4 mmol/L。神經科查體:嗜睡，重度構音障礙，左側中樞性面舌癱，左側肢體肌力II 級，雙側淺感覺檢查對稱，左側共濟檢查不合作，左側巴氏征(+)，NIHSS 11 分，評估患者符合rt-PA 溶栓指征后，按同樣方法予以rt-PA65 mg 靜脈溶栓，溶栓藥物滴畢后4.5 h 患者出現咽痛，面部、咽部、頸前部腫脹，舌體腫大，以全舌為主，顏色淡紅，伴有舌體后綴、吞咽稍嗆咳、輕度呼吸困難，當時血壓156/84 mmHg，心率87 次/min，呼吸19 次/min，無休克表現，立即予以下氣導，苯海拉明20 mg 肌注，地塞米松20 mg 靜推，5 h 后患者咽痛，舌咽部、頸部腫脹癥狀逐漸緩解，之后口服氯雷他定10 mg tid 抗過敏治療，24 h 后患者癥狀完全緩解。患者溶栓后復查頭部MRI 及頭部MRA 見圖2，住院治療14 d 后癥狀好轉出院。

2 討論

rt-PA 相關性口舌部血管性水腫(OA)是一種臨床罕見并發癥，具有潛在的致命風險。國內關于rt-PA 相關性OA的報道僅有1 例［2］，國外報道在應用rt-PA 治療急性心肌梗死患者中出現過敏反應的幾率不到0.02%［3］，但有關急性缺血性卒中rt-PA 靜脈溶后OA 的發生率卻從0.9%［4］～5.1%［5］不等，大多數與口服ACEI 類降壓藥物有關。也有人認為與口服β 受體阻滯劑［6］有關。英國一項研究發現rt-PA 相關性OA 發生率為7.9%(95%CI 5.5%～10.6%)，并且與口服ACEI 類藥物獨立相關(OR 2.3;95% CI 1.1～4.7)［7］。目前認為OA 發生的機理主要是ACEI 類通過抑制血管緊張素轉換酶作用于激肽酶II，抑制緩激肽的降解，提高激肽水平，從而引起血管擴張和通透性增加［6，8］，此外，靜脈應用rt-PA 之后，血液中的纖溶蛋白溶酶會激活人體補體系統，致使補體C3、C4 增加［9］，緊接著刺激肥大細胞及嗜堿性粒細胞釋放大量的血管活性物質如緩激肽、組胺等，這兩種藥物作用相互疊加，OA 的風險就會明顯增加。為此，法國國家中心通過專家小組會議指出應嚴格ACEI 類藥物的標準化管理，對于出現過OA 的患者應禁用ACEI 類降壓藥物［10］。這些都說明溶栓前口服ACEI 類藥物與OA 的出現密切相關。但也有報道認為rt-PA 相關性OA 有不同的遺傳和種族傾向。基因的多態性會導致酯酶C1 的缺乏，造成人體內緩激肽產生過剩，增加OA 的易感性［11］。最新一項關于亞洲人群的調查研究發現OA 的發病率為0.895(95%CI 0.29%～2.09%)，遠低于白種人［12］。Kostis 認為非裔美國人的發病率是其他種族的3 倍［13］。

關于OA 出現的部位也有不少研究報道，但至今尚未有定論。OA 的出現不一定是對稱出現，也有只出現于單側或從單側開始逐漸蔓延至雙側的。一項囊括了8 個不同國家和地區共19 種刊物的Meta 分析結果顯示OA 的發生與年齡和性別無關;且部位多為偏癱肢體同側或不對稱部位［14］，Hill 等人曾報道1 例左側中樞性面舌癱，左肢無力患者溶栓后出現全舌部及左側唇部腫脹，并發現靜脈應用rtPA 后OA的出現不僅與口服ACEI 類藥物相關，而且和早期核磁DWI發現大腦中動脈供血區高信號存在密切關系［5］，且分析考慮出現單側唇舌部腫脹是由于病灶側島葉皮質功能受損導致對側自主神經功能紊亂，血管舒縮功能障礙而出現OA［15］。而Lekoubou A 等人通過回顧性分析27 項研究報道后卻發現OA 發生于病灶對側的有47%，病灶同側的占14%，雙側的占39%，24 h 內經對癥治療后癥狀緩解的占90%，因OA而發生死亡的病例還未見報道［16］。

結合本篇報道的個案報道來看，第1 例患者溶栓前口服有ACEI 類藥物史，且既往有過敏史，參考國內外文獻，考慮其OA 的出現可能與ACEI 類藥物有關，但第2 例卻無ACEI類藥物接觸史，由于過敏史是否與溶栓后口舌部血管性水腫存在相關性還缺乏相關報道，因此還不能形成定論。第1 例出現病灶側的舌部腫脹，這又很難用Hill 等人的觀點來解釋這一現象。在治療方面國內外也無差別，均為及時應用激素類藥物、抗組胺類藥物對癥處理，臨床緩解及預后療效均獲肯定。因此，我們認為在臨床工作中一定要注意詳細詢問病史、過敏史及服藥情況，尤其注意有無口服ACEI 類藥物，此外溶栓過程中要密切關注患者口舌部的變化，一旦出現口舌唇部的過敏癥狀，應立即予以激素類藥物、抗組胺類藥物對癥治療，并監測生命體征變化，若藥物難以控制癥狀，患者過敏癥狀進行性加重，出現舌體腫脹后綴，堵塞喉口，或頸部腫脹，氣管阻塞，呼吸困難，甚至休克昏迷時，應立即予以緊急處理，行氣管插管或氣管切開等輔助呼吸治療。

OA 是急性缺血性卒中rt-PA 靜脈溶栓后出現的一種罕見并發癥，有潛在的致死風險，如果沒有及時發現并對癥治療，則會出現不可逆的不良事件，因此作為臨床神經科醫生一定要了解這一罕見并發癥并掌握其臨床救治方法，以減少不良事件的發生。

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圖1 病例1

圖2 病例2