齊墩果酸聯合熊去氧膽酸防治抗結核藥致肝損傷的臨床觀察

鄧海洋 鐘沅君 曾明輝 沈智姹 溫志華 謝鴻恩 唐蒙軒 武鳳華 李宏真

齊墩果酸聯合熊去氧膽酸防治抗結核藥致肝損傷的臨床觀察

鄧海洋 鐘沅君 曾明輝 沈智姹 溫志華 謝鴻恩 唐蒙軒 武鳳華 李宏真

目的觀察齊墩果酸聯合熊去氧膽酸防治抗結核藥物對肝功能損傷的臨床療效。方法200例初治肺結核患者, 給予2HRZE/4-7HR抗結核治療, 按登記序號隨機分為治療組和對照組, 每組100例。在觀察的過程中, 因抗結核療程后期失訪, 治療組減少2例, 對照組減少5例, 最后納入研究治療組98例,全程加服齊墩果酸和熊去氧膽酸；對照組95例, 全程加服葡醇內酯。比較兩組的治療效果。結果治療組出現肝損傷9例(9.18%), 其中乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者出現肝損傷6例(13.04%)；對照組出現肝損傷37例(38.95%), 其中HBsAg陽性患者出現肝損傷22例(50.00%)。兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.01)。結論在全程常規抗結核的基礎上聯合用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片, 能有效減少抗結核藥物對肝損傷的發生率, 尤其是HBsAg陽性的結核病患者。

結核?。积R墩果酸；熊去氧膽酸；肝損傷

目前結核病疫情仍然嚴峻, 結核病對人類健康的危害極大。目前肺結核初治病例的抗結核治療多選用以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主藥的聯合化療方案, 部分患者出現不同程度的肝功能損傷, 嚴重者被迫中途停藥進行保肝治療, 直接影響抗結核療效和預后。本院自2012年12月以來聯合應用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片防治抗結核藥所致肝功能損傷, 取得良好的臨床效果, 現報告如下 。

1 資料與方法

1.1 一般資料 200例均為本院確診的肺結核初治病例, 以世界銀行貸款中國結控項目工作手冊的《結核病化療方案》[1]為入組標準?？菇Y核治療前查驗肝腎功能、心電圖、血和尿常規均正常, 無嚴重高血壓、心臟病及糖尿病。按登記序號隨機分為治療組和對照組, 各100例。在觀察的過程中, 因抗結核療程后期失訪, 治療組減少2例, 對照組減少5例,完成觀察共193例。兩組患者性別、年齡、診斷分型、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝e抗原(HBeAg)陽性比例等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數 性別 χ2 P 年齡(歲) t P男女治療組 98 58 40 0.01 ＞0.05 45.2±14.77 0.55 ＞0.05對照組 95 56 39 44.1±13.40組別 肺結核分類 χ2 P HBsAg+ χ2 P HBeAg+ χ2 P原發 血播 繼發 胸膜炎治療組 10 19 63 6 0.77 ＞0.05 46 0.07 ＞0.05 16 0.04 ＞0.05對照組 8 21 58 8 44 14

1.2 治療方法 兩組患者均采用2HRZE/4-7HR方案化療。具體用法為:利福平0.45 g、異煙肼0.3 g、乙胺丁醇0.75 g, q.d.,吡嗪酰胺0.5 g, t.i.d.。療程6～9個月, 全程實施督導, 強化期2～3個月住院觀察下進行, 出院后每月隨訪至療程結束。治療組全程同時加服齊墩果酸片40 mg/次, 3次/d, 以及熊去氧膽酸片150 mg/次, 3次/d。對照組加服葡醛內酯片200 mg/次, 3次/d, 至療程結束。

1.3 觀察指標 實驗室查驗肝功能以谷丙轉氨酶(ALT,正常參考值0～40 U/L)、血清總膽紅素(T-bil, 正常參考值1.7～21 μmol/L)為主與臨床觀察相結合。治療后未出現肝功能異常者, 用藥初期2個月內, 每1、2、4、6、8周末查驗肝功能, 2個月后查驗1次/月。出現肝功能異常者每周查肝功能1次, 直到肝功能恢復正常。如出現乏力、食欲下降、惡心嘔吐、肝區疼痛不適、黃疸等癥狀者最少每周查肝功能1次。心電圖, 血和尿常規, 痰涂片查抗酸桿菌, 拍胸片每月檢查。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組發生肝功能損傷情況比較 治療組出現肝損傷ALT增高9例(9.18%), 并T-bil增高3例(3.1%), 均在30 μmol/L以下, 這3例暫?？菇Y核藥, 用甘草酸二銨150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中, 靜脈滴注, q.d., 每周復查肝功能, 肝功能均在1～2周內恢復正常后繼續原抗結核方案治療至療程結束。其余病例無需停藥, 繼續原抗結核方案。對照組出現肝損傷ALT增高37例(38.95%), 并T-bil增高14例(14.74%), ALT最高達220 U/L, T-bil最高56 μmol/L, 出現肝損傷者均加服齊墩果酸和熊去氧膽酸。20例ALT＞120 U/L或并T-bil＞正常值2倍(T-bil＞40 μmol/L)均暫?？菇Y核藥, 用甘草酸二銨150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中, 靜脈滴注, q.d., 20例在2～4周內恢復正常。治療組患者出現肝損傷ALT增高, T-bil增高情況與對照組比較, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2, 表3。

2.2 兩組HBsAg、HBeAg陽性肝功能損傷情況 治療組HBsAg陽性患者出現肝損傷6例(13.04%), 對照組HBsAg陽性患者出現肝損傷22例(50.00%)。治療組HBeAg陽性患者出現肝損傷5例(31.25%), 對照組HBeAg陽性患者14例(100.00%)均有不同程度的肝損傷。兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.01)。見表4。

2.3 兩組發生肝功能損傷時間比較 治療組肝功能損傷多發生在抗結核治療初4周內, 4周后無病例出現異常。對照組肝功能損傷4周內出現占83.78%(31/37), 4周后逐漸減少, 8周后出現肝損傷1例。兩組發生肝功能損傷時間比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

表2 兩組患者發生肝功能損傷情況比較(n)

表3 兩組患者發生肝功能損傷情況比較(n, %)

表4 兩組患者HBsAg、HBeAg陽性肝功能損傷情況比較(n, %)

表5 兩組患者肝功能損傷發生時間比較(n)

3 討論

如何減輕抗結核治療過程中的藥物性肝損傷, 使化療過程得以順利進行, 是結核治療過程中的一個關鍵, 也是擺在臨床醫生面前的一個嚴峻課題[2,3]。目前, 臨床上抗結核時多加用治療急慢性肝炎的藥物如肝泰樂等進行護肝藥治療,有一定的療效。齊墩果酸是由青葉膽中提取, 能明顯降低試驗性肝損害動物血清中丙氨酸轉移酶, 減輕肝細胞變性壞死以及肝組織的炎性反應和纖維化過程, 促進肝細胞再生, 加速壞死組織的修復[4]。熊去氧膽酸作為一種溶解膽固醇性膽結石的常用藥, 近年來發現其還有利膽、保護肝細胞及免疫調節作用, Beuers等[5]研究認為熊去氧膽酸有穩定肝細胞、免疫抑制以及對線粒體有保護作用, 可用于藥物引起的肝損害。

本臨床觀察顯示肝損傷多在抗結核治療初期的6周內出現, 占95.65%(44/46), 尤其是HBsAg陽性患者, 90%已有不同程度的肝臟病變[6], 容易誘發肝損傷, 與肝損害80%～90%在用藥8周內發生[7,8], HBsAg陽性的結核病患者, 在抗結核治療中出現肝損害率達50.00%, 與國內近期報道接近[9]。因此, 在抗結核治療初期的8周內, 在嚴密臨床觀察的同時每1～2周查肝功能, 以便在抗結核治療的同時有針對性地加強保肝治療。

綜上所述, 治療組肝損傷ALT增高發生率比對照組低,由此可見, 在全程常規抗結核的基礎上聯合用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片, 能有效減少抗結核藥物對肝損傷的發生率,尤其是HBsAg陽性的結核病患者, 且具有藥源廣、價格便宜、無明顯毒副作用、使用方便的特點, 尤其適合貧困地區的肺結核患者使用。

[1]衛生部結核病控制項目辦公室, 衛生部疾病控制司.世界銀行貸款中國結控項目工作手冊. 第2 版.北京:人民衛生出版社, 1991:31-32.

[2]賈振和, 楊俊, 白振懷.不同化療方案對結核并HBsAg陽性患者肝功能的影.中國防癆雜志, 2002, 24(4):234.

[3]Grygorwi J, Januszkoj. Acetylation Phenotype and Biotransformation of Various Drugs. Wiadlek, 1987, 40(5):319-323.

[4]陳新謙, 金有豫, 湯光.新編藥物學.第16版.北京:人民衛生出版, 2007:508.

[5]Beuers U, Boyer JL, Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: Potential mechanisms of action and therapeutic application. Hepatology, 1998, 28(5):1-5.

[6]張泰和, 錢源澄, 李錫壽, 等.乙型肝炎病毒HBsAg無癥狀攜帶者肝穿組織學研究.中華內科雜志, 1985, 24(7):388-389.

[7]譚永康.藥物性肝病.中國防癆雜志, 2002, 24(3):152-154.

[8]曲延文, 郭穎, 趙桂東, 等.抗結核藥所致肝損害發生機制及防治.中國防癆雜志, 2001, 23(1):56-57.

[9]張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物肝損害.中華結核和呼吸雜志, 1998, 21(11):643-644.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.20.099

2015-06-16]

2014年韶關市醫藥衛生科研計劃項目(項目編號：Y14077)

512028 廣東省韶關市粵北第二人民醫院