血清PSA、PSAD檢測在前列腺癌骨轉移診斷中的價值

劉妍，徐勇，劉冉錄，張志宏，楊闊

(1天津市泌尿外科研究所，天津300211;2天津醫科大學第二醫院)

隨著人均壽命的延長，人口老齡化的加劇以及飲食結構的改變，前列腺癌(PCa)發生率在我國呈現逐年上升趨勢［1，2］。PCa早期癥狀不典型，首次就診時約有2/3患者已有明顯的遠處轉移，其中骨轉移占多數。PCa骨轉移的確診對臨床分期、選擇合理的治療方案及判斷預后有重要意義［3］。本文回顧分析238例PCa患者的病歷資料，應用受試工作者特征曲線(ROC)進行分析，旨在探討血清前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺特異性抗原密度(PSAD)與PCa骨轉移的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2003年12月～2010年2月與本所共同完成多中心課題研究的合作醫院收治的238例PCa患者，年齡50～83歲;PCa診斷均經前列腺穿刺活檢或手術后病理證實，PSA、PSAD及其相關病理分級等臨床資料完整。其中低分化癌90例，中分化癌110例，高分化癌38例。PCa骨轉移經ECT、X線、CT或MRI確定，其中PCa骨轉移組112例、非骨轉移組126例。

1.2 方法

1.2.1 血清PSA檢測 空腹取靜脈血3 mL，分離血清于－20℃冰箱凍存，采血前2周避免前列腺直腸指診、膀胱鏡檢查。血標本采集均先于骨顯像檢查，但時間不超過8 d。血清PSA采用酶聯免疫分析法檢測，嚴格按試劑盒說明書操作。PSA的正常參考值為0～4 ng/mL。

1.2.2 血清PSAD檢測 患者膀胱充盈，經腹部行B超檢查前列腺橫切面及縱切面，分別記錄最大橫徑、前后徑及縱徑，了解前列腺內有無可疑病灶或結節，體積測量遵循Terris的公式:體積(cm3)=橫徑(cm)×前后徑(cm)×縱徑(cm)×0.52。PSAD= PSA/前列腺體積(cm3)。

1.2.3 骨轉移診斷標準 全身骨掃描顯像圖中見2個或2個以上部位散在放射性異常濃聚或缺損灶，或X線、CT、MRI片中見有骨質破壞灶，并排除骨骼外傷、感染、關節炎、退行性變等良性病變。

1.2.4 統計學方法 應用SPSS15.0統計軟件，計量數據以s表示，兩組間比較采用t檢驗。敏感性、特異性、陽性預測值與陰性預測值以百分比表示，不同指標間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCa骨轉移組與非骨轉移組血清PSA和PSAD水平比較 骨轉移組中，血清PSA 20 ng/ mL以上者86例，占76.79%;非骨轉移組PSA值低于20 ng/mL者104例，占82.54%。PCa骨轉移組血清PSA及PSAD高于非骨轉移組(P均＜0.05)。見表1。

2.2 血清PSA及PSAD檢測對PCa骨轉移的診斷價值 以PSA≥10 ng/mL為PCa骨轉移診斷標準，兩組骨轉移陽性率差異無統計學意義(P＞0.05)，不能診斷骨轉移。以PSA＞20 ng/mL為診斷標準，兩組骨轉移陽性率差異有統計學意義(P＜0.05)，有診斷骨轉移的價值。血清PSA不同水平診斷骨轉移的價值見表2。以血清PSAD≤0.40 ng/(mL· cm3)為PCa骨轉移診斷標準，不能診斷骨轉移。以PSAD＞0.40 ng/(mL·cm3)為PCa骨轉移診斷標準，兩組骨轉移陽性率差異有統計學意義(P＜0.05)，有診斷骨轉移的價值。血清PSAD不同水平診斷骨轉移的價值見表3。

表1 PCa骨轉移組與非骨轉移組血清PSA和PSAD水平比較(s)

表1 PCa骨轉移組與非骨轉移組血清PSA和PSAD水平比較(s)

注:與非骨轉移組比較，*P＜0.05。

組別 n PSA(ng/mL) PSAD［ng/(mL·cm3)］骨轉移組 112 81.23±39.19* 2.04±4.95*非骨轉移組126 12.81±16.36 0.31±0.38

表2 血清不同水平PSA診斷骨轉移的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值(%)

表3 血清不同水平PSAD診斷骨轉移的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值(%)

2.3 血清PSA及PSAD檢測診斷PCa骨轉移的ROC曲線 應用ROC曲線確定診斷PCa骨顯像敏感指標的臨界值，PSA ROC下的面積為0.870，PSAD ROC下面積為0.847，見圖1。根據敏感性和特異性之和最大點為最佳診斷臨界值，本次研究ROC曲線診斷PCa骨轉移的PSA最佳臨界值為20 ng/ mL，敏感性為76.79%，特異性為82.54%;PSAD最佳臨界值為 0.40 ng/(mL·cm3)，敏感性為82.14%，特異性為75.40%。

2.4 血清PSA和PSAD聯合檢測對PCa骨轉移的診斷價值 以PSA＞20 ng/mL聯合PSAD＞0.40 ng/(mL·cm3)為臨界值，其診斷PCa骨轉移的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別達到82.14%、84.13%、82.14%、84.13%，PSA和PSAD聯合檢測的特異性優于PSA單獨測定(P＜0.05)。

3 討論

骨骼是PCa最常見的轉移部位，是否有骨轉移對選擇治療方案有重要意義［4］。目前骨轉移的診斷主要通過放射性核素骨掃描和X線成像，骨掃描與X線成像技術相比具有明顯優勢［5，6］。本研究中238例PCa患者中有112例在首次就診時已有骨轉移，骨轉移陽性率為47.06%，與鄧守真等［7］報道的陽性檢出率61.4%差別不大。

圖1 PSA、PSAD的ROC曲線圖

血清PSA是人前列腺上皮細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，是診斷PCa最常用的標志物，但是PSA水平升高除由PCa引起外，還可由前列腺增生、前列腺炎、急性尿潴留以及有關前列腺的各種檢查(直腸指檢、經直腸B超檢查等)所致［8］。Sershon等［9］發現，當PSA＜20 ng/mL時，骨轉移的發生機會極小。歐洲泌尿外科學會指南指出PSA＞10 ng/ mL為局部進展的PCa患者應進行骨轉移評估［10］。Briganti等［11］篩選了853例影像評估的癌患者，將患者分為低風險(穿刺活檢Gleason評分≤7，cT1～cT3，PSA＜10 ng/mL)、中等風險(穿刺活檢Gleason評分≤7，cT2～cT3，PSA＞10 ng/mL)，高風險(穿刺活檢Gleason評分＞7)。當PSA＜10 ng/mL而且患者無骨痛時，骨轉移的可能性極低，因此不必要行常規骨掃描。本研究將PSA分成4～10、＞10～20、＞20～40、＞40～100、＞100 ng/mL來探討PSA變化對預測PCa骨轉移的可能性。骨轉移陽性率隨著PSA值升高而升高，提示PSA越高，預測骨轉移可能性越大。以PSA＞20 ng/mL，骨轉移的敏感性達到76.79%，特異性為82.54%，有診斷骨轉移的價值;PSA＞100 ng/mL，特異性達到99.21%，表示高于該值的患者中大多都已發生骨轉移。

血清PSAD即血清PSA濃度與經直腸超聲波測定的前列腺體積的比值。侯建國等［12］選擇明確診斷的26例PCa骨轉移患者作為研究對象，分析PSA及PSAD的診斷價值，確定PSAD的臨界值為0.1 ng/(mL· cm3)時，應高度懷疑PCa骨轉移，并證明PSAD的診斷價值優于單獨PSA檢測。柴克強等［13］也得出相似結論。本研究結果顯示，隨著PSAD的增高，骨轉移有增加的趨勢。PCa骨轉移組的PSAD值明顯高于非骨轉移組，PSAD ROC下面積為0.847，從曲線上得出PSAD最佳臨界值為0.40 ng/(mL·cm3)，敏感性為82.14%，特異性為75.40%，這說明PSAD也是預測PCa骨轉移較好的指標之一。

本研究應用血清PSA和PSAD聯合診斷對PCa骨轉移進行預測，結果顯示PSA與PSAD聯合診斷的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值分別為82.14%、84.13%、82.14%、84.13%。PSA和PSAD聯合檢測的特異性優于PSA單獨測定。但是，有研究者在評價PCa分期、分級、血清ALP和PSA預測骨掃描診斷時卻發現，PSA是預測骨掃描結果最可靠的指標，當其他指標與PSA聯合應用時較單用PSA不會增加其預測能力。已有研究表明，PCa細胞分化程度越低，其惡性程度越高，越具有侵襲能力，癌細胞更易造成全身轉移;與高分化和中分化患者相比，低分化患者發生骨轉移的可能性顯著增高［14］。

總之，血清PSA及PSAD均為判斷PCa患者有無骨轉移的可靠指標，這兩個指標聯合使用更有臨床價值。對于PSA＞20 ng/mL、PSAD＞0.40 ng/ (mL·cm3)、病理分級為低分化或中分化的PCa患者要高度懷疑骨轉移的發生，對于此類PCa患者應盡快行骨掃描，以確定和排除PCa骨轉移的存在。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69-90.

［2］劉明，王建業，萬鋼，等.1995～2009年北京醫院前列腺癌診斷狀況變遷［J］.中華泌尿外科雜志，2011，32(8):535-538.

［3］孫達.放射性核素骨顯像［M］.杭州:浙江大學出版社，2000: 94-113.

［4］趙輝，安建平，徐曉紅，等.放射性核素骨顯像聯合PSA、fPSA、fPSA/tPSA評價前列腺癌骨轉移［J］.放射免疫學雜志，2011，24(2):176-178.

［5］Crawford ED，Stone NN，Yu EY，et al.Challenges and recommendations for early identification of metastatic disease in prostate cancer［J］.Urology，2014，83(3):664-669.

［6］Picchio M，Spinapolice EG，Fallanca F，et al.［11C］Choline PET/CT detection of bone metastases in patients with PSA progression after primary treatment for prostate cancer:comparison with bone scintigraphy［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39 (1):13-26.

［7］鄧守真，蒯大禹，方祖軍，等.前列腺癌血清PSA、PAP測定與全身骨顯像聯合應用價值［J］.中華核醫學雜志，1997，17(4):245.

［8］Kirby RS，Fitzpatrick JM，Irani J.Prostate cancer diagnosis in the new millennium:strengths and weaknesses of prostate-specific antigen and the discovery and clinical evaluation of prostate cancer gene 3(PCA3)［J］.BJU Int，2009，103(4):441-445.

［9］Sershon PD，Barry MJ，Oesterlin JE.Serum prostate-specific antigen discriminates weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined prostate cancer［J］.Eur Urol，1994，25(4):281-287.

［10］Briganti A，Suardia N，Andrea G，et al.Predicting the risk of bone metastasis in prostate cancer［J］.Cancer Treatment Reviews，2014，40(1):3-11.

［11］Briganti A，Passoni N，Ferrari M，et al.When to perform bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer:external validation of the currently available guidelines and proposal of a novel risk stratification tool［J］.Eur Urol，2010，57(4):551-558.

［12］侯建國，李光輝，錢松溪，等.前列腺特異性抗原密度對前列腺癌骨轉移診斷意義的回顧性研究［J］.中華泌尿外科雜志，1995，16(6):357-359.

［13］柴克強，凡杰，夏術階，等.PSA及其相關參數在前列腺癌骨轉移中的預測作用［J］.中國男科學雜志，2006，20(2):22-25.

［14］Sanjaya IP，Mochtar CA，Umbas R.Correlation between low Gleason score and prostate specific antigen levels with incidence of bone metastases in prostate cancer patients:When to omit bone scans［J］.Asian Pacific J Cancer Prev，2013，14(9):4973-4976.