老年術后認知功能障礙及右美托咪啶在其治療中的作用

余德華

[摘要] 術后認知功能障礙（POCD）是老年患者術后常見的中樞神經系統并發癥，表現為記憶力、注意力和計算能力的減退。POCD可致患者康復延遲、住院天數延長及醫療費用增加等，嚴重時甚至影響患者出院后的生活質量，認識和分析POCD已成為當今麻醉管理的重要課題。POCD是多種影響因素共同作用的結果，評估方法較多且相對主觀，沒有標準統一的評估，目前雖已有大量動物實驗及臨床研究，但其發病機制仍不明確。因此全面認識和分析POCD發病機制的進展情況，進一步探討其預防和治療方法，具有重要的臨床和社會意義。右美托咪定（DEX）是一種新型高效高選擇性的α2-受體激動劑，具有鎮靜鎮痛，抗交感作用，抑制應激反應，抑制炎癥作用，且不抑制呼吸功能，廣泛應用于麻醉重癥監護領域。近年來，越來越多的研究表明DEX可改善老年認知功能，降低POCD的發病率。本文就POCD及DEX在老年人POCD治療中的作用作一綜述。

[關鍵詞] 術后認知功能障礙；發病機制；麻醉；右美托咪啶

[中圖分類號] R641 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）02（c）-0164-05

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在全麻術后出現的中樞神經系統并發癥，常見于接受大手術、急診術后的老年患者，臨床表現為精神錯亂、焦慮、人格改變、記憶受損，這種認知功能、獨立能力及技巧的變化，稱為術后認知功能障礙。隨著社會老齡化程度的增加，老年人手術數量逐漸增多且難度增加，老年患者體質存在不同程度的下降，對手術的耐受能力降低，術后出現POCD及死亡率上升[1]。因此，如何改善老年患者的術后認知功能，降低POCD的發病率引起越來越多醫學界的重視。

1 POCD病因

目前大量研究顯示與POCD發生的相關因素主要有高齡、手術、麻醉、酗酒、受教育程度及基礎疾病等。

1.1 年齡

年齡被認為是POCD最重要危險因素之一。研究表明，年齡越高，POCD的發生率越大，對于65 歲以上老年患者，POCD 發生率是年輕患者的2～10倍。Silverstein等[2]研究顯示，75歲以上的老年患者POCD的發生率是65～75歲患者的4倍，認為這可能與老年患者血流動力學調控能力有關，同時與老年患者中樞神經系統功能降低也存在一定的關系。隨著年齡的增加，腎臟清除藥物的能力下降，未清除的有害物質加重了術后認知功能障礙。同時老年患者的肝臟對藥物的解毒能力也減弱，藥物消除半衰期延長，其清除能力下降。另外，隨年齡增加逐漸，老年患者身體的脂肪組織所占體質量比例也隨之增加，進而影響到脂溶性藥物的分布容積和消除半衰期，影響藥物的作用時間。上述這些生理學變化，再加上外科手術本身的創傷和身心的疲勞都會導致老年人POCD的發生。

1.2 手術

POCD多發生于大手術術后，如心臟手術、髓膝關節置換術等。Newman等[3]研究顯示在行冠狀動脈搭橋術后的患者中超過一半的患者并發POCD，出院5年后仍有高達42%的患者出現POCD，研究顯示術后早期POCD的發生對長期POCD的發生有預測作用。另外在非心臟手術患者中，術后POCD的發病率仍然很高，如骨科大手術及上腹部手術分別為13%～41%、7%～17%。手術時間越長、類別越大，圍術期出現的創傷應激及炎性反應也越相對較大，發生術后POCD也越高。然而有關手術類型對老年患者的POCD的發生率的影響目前仍有爭議。Evered等[4]研究顯示心臟冠脈搭橋手術患者術后早期POCD發生率為43%，明顯高于非心臟手術患者（17%），但術后3個月POCD的發病率比較差異性無統計學意義（P > 0.05），所以，他們認為術后早期POCD可能與患者術前患者緊張，患者的易感性和殘留的麻醉藥有關，認為術后3個月POCD的發生與手術麻醉類型本身無關。

1.3 麻醉

1.3.1 麻醉方法 目前有關麻醉方法與POCD的相關性，有不同的看法。有研究者認為相對于局麻患者，全麻術后認知障礙的發生率高，然而，也有研究顯示麻醉方法與POCD發生率的相關性較小。Rasmussen等[5]對440例老年患者進行研究后發現，術后7 d局麻組有更好的轉歸，但在術后3個月局麻組與全麻組之間差異無統計學意義（P > 0.05）。長期隨訪（術后6個月）的研究發現術后早期全麻組和椎管內麻醉組都有意識降低，但術后6月兩組意識的改善則表明使用局麻替代全麻并不降低POCD的發生率。全麻與長期POCD并沒有明確的關系，相對來說，區域阻滯麻醉可降低術后早期POCD發病率。

1.3.2 麻醉藥 術前用藥通常可以使患者情緒安定，減少恐懼，解除焦慮，同時也會使患者產生遺忘的作用。術前抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強，阿托品次之。研究發現老年患者因為對術前抗膽堿能藥物的敏感度增加，術前用藥可能影響其認知功能。Feldman等[6]研究證實抗膽堿能藥物可導致劑量相關性術后早期認知功能障礙。而有研究發現，術前用藥以哌替啶和阿托品合用則會明顯減少東莨菪堿與阿片類藥物合用時出現的健忘概率。而阿托品2 mg肌注可降低患者復述數字能力，但口服阿托品則對此無影響[7]。呂文明等[8]研究表明，新型抗膽堿藥鹽酸戊乙奎醚作為全麻術前用藥與阿托品相比更易造成老年患者發生POCD，推測這可能與其對中樞M1受體長時程作用高選擇性有關。苯二氮■類藥物通過增強大腦網狀系統和邊緣系統突觸后膜上的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的神經元的抑制作用而產生順行性遺忘作用。有研究發現術前使用苯二氮■類并不增加患者POCD的發生率。氯胺酮是N-甲級-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的非競爭性阻斷藥，低劑量即可顯著抑制神經元煙堿受體功能。Culley等[9]研究顯示吸入異氟醚后，大鼠腦內β淀粉樣物質的產生增加。而此物質在老年癡呆患者表達增多，而老年大鼠的記憶障礙可持續數周。有研究顯示，異氟醚通過抑制海馬區α4β2亞型乙酰膽堿受體來抑制長時程記憶（long-term potentiation，LTP），推測這是異氟醚影響認知功能障礙的機制之一[10]。研究顯示七氟烷可抑制海馬LTP，但相對異氟醚七氟醚組患者清醒和恢復較快，對老年人術后早期認知功能的影響小[11-12]。一項關于吸入性麻醉藥對老年患者認知功能影響的雙盲隨機對照試驗顯示地氟烷與七氟烷對早期認知功能的影響差異性不大，對患者POCD發生率的影響無統計學意義[13]。而靜脈吸入麻醉藥對比研究中，譚嶸[14]比較異丙酚與異氟烷麻醉對POCD的影響，結果顯示相對異氟烷組，異丙酚組患者的認知功能恢復速度較快，POCD的發生率更低，認為其對認知功能影響較小。

1.4 酗酒

研究認為長期飲酒會導致記憶力下降，并且發現酒精可影響多種受體的合成與信號轉導，影響神經系統的功能[15]。NMDA受體對長時程突觸電位和學習記憶均起重要作用，酗酒者常發生乙醇中毒性“記憶缺失”，研究人員認為這與乙醇抑制NMDA受體有關[16]。已有學者提出酗酒可能為 POCD的危險因素，Hudetz等[17]研究發現，相對不飲酒的老年患者，有多年飲酒史的患者在多項記憶功能方面減退包括即時記憶、數字廣度記憶等，此類患者術后并發認知功能下降可能性明顯增高。

1.5 其他

此外，受教育程度與老年患者認知功能減退的發生有一定關系，研究發現學歷較低者術后較易發生認知功能減退。內分泌疾病如糖尿病也可增加POCD的發病率。

2 發病機制

POCD的發病機制研究至今仍不明，但POCD發生主要其涉及神經系統、內分泌系統以及免疫系統等多個系統。目前研究認為，POCD是在老年患者解剖結構退化、中樞神經系統功能降低，同時又經歷手術和麻醉等多種創傷性的打擊及多種因素聯合作用所致的一種神經功能退行性改變。

2.1 腦功能退化及腦內神經遞質改變

人體隨著老齡化而解剖結構逐漸老化，功能也隨之減退。腦退行性病變主要表現為腦體積減少，溝回變淺，神經細胞數量進行性減少。而腦血管硬化、腦血流阻力加大、腦血流量減少、腦代謝率下降導致腦功能逐漸衰退。伴隨老齡化過程中，那神經元所在的皮質區及海馬部位的乙酰膽堿含量逐年減少，而基底核區膽堿能神經元逐漸凋亡、壞死致數量減少，最終使腦內乙酰膽堿含量減少，而乙酰膽堿作為一種重要神經遞質，主要參與人的注意力、記憶的形成過程。而圍術期使用的抗膽堿藥物及吸入性麻醉藥對膽堿能神經元的功能均有抑制作用，則可能為觸發老年患者POCD發生的重要因素。

2.2 應激反應

外界各種創傷、手術麻醉的不同程度的操作常會引起機體的不同大小的應激反應，常表現為一系列神經內分泌反應，應激反應發生后，體里出現皮質醇分泌增加，增加的皮質醇可增加POCD的發生率。手術麻醉的應激引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的活動增強，增加了糖皮質激素的合成，而促進糖皮質激素的釋放，造成血中的皮質醇濃度不斷地升高。術后的疼痛、不適及心理等創傷會減慢糖皮質激素的下降。另有研究表明認知功能的損害與老年人海馬神經元損害或激素受體數目減少及皮質激素水平的升高密切相關[18]。另外有研究顯示術后皮質醇濃度升高與POCD存在一定關系[19]。在大腦認知功能區中，海馬細胞有著十分重要的作用，發現皮質醇對大腦海馬細胞會產生可逆性的損害，而長期皮質醇的增高則會引起海馬細胞永久性損害，從而造成大腦認知功能區的永久損壞。

2.3 炎性反應

各種手術和麻醉等創傷因素可引發機體圍術期的無菌炎癥，大量產生的炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α），白介素-1（IL-1），白介素-6（IL-6）等，這些炎癥因子經血腦屏障進入腦內，引起腦組織炎性改變，使神經元細胞水腫，細胞膜通透性增強，影響突觸間遞質傳遞，干擾神經沖動傳播；這些炎癥因子也可激活中樞神經系統中的小膠質細胞，后者作為神經系統的巨噬細胞，激活后則可分泌多種炎癥因子、趨化因子而促進炎性反應進入惡性循環，同時釋放活性氧和神經毒素，則可對神經元產生損傷作用，海馬區的神經元功能受到抑制則可能出現認知功減退。另外，外周血中的巨噬細胞被激活后可通過血腦屏障遷移到腦內海馬組織部位，引起炎性反應，導致記憶障礙產生認知功能障礙。臨床研究顯示，老年骨科患者術后POCD發生時會伴隨血中IL-6和TNF-α表達增強[20]。Buvanendran等[21]研究顯示全髖關節置換術后患者的腦脊液中出現IL-6表達升高，IL-6通常可反映腦損傷的程度，并對預后有提示作用，IL-6表達升高引起神經炎癥與POCD的發生相關聯。Terrando等[22]研究證明預防性地給予抗TNF抗體，可減少認知功能障礙的發生。最近，有研究顯示，中樞腦池內給予TNF-α抗體同樣降低認知功能障礙的發生[23]。有研究顯示在骨科手術中給予氟比洛芬酯后，可降低了老年患者早期POCD的發生率，推測這與氟比洛芬酯可抑制前列腺素的生成，減少手術導致的炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6的合成釋放有關[24]。

3 右美托咪定對POCD的作用及可能機制

鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine）是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，其α2受體的選擇性（α2/α1）為1620∶1，與α2受體的親和力為可樂定的8倍。α2腎上腺素受體激動劑與α2腎上腺素能受體結合發揮其作用，α2腎上腺素能受體存在于中樞神經系統、外周神經和自主神經節中，特別是在交感傳人神經支配的組織內，如血管平滑肌。右美托咪定具有劑量依賴性鎮靜催眠作用，以及抗焦慮、鎮痛和抑制交感活性作用[25]。1999年由FDA批準，右美托咪定首先應用于成人重癥監護患者的鎮靜作用。2009年中國SFDA批準用于全麻患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜。大量的臨床研究顯示右美托咪定能減少麻醉中鎮痛藥用量、穩定圍術期血流動力學并降低心肌缺血的發生率，同時對呼吸系統抑制輕微、缺血再灌注損傷具有切斷作用。在人體中，α2腎上腺能受體廣泛分布于神經系統以及腎臟，肝臟及血管等組織器官中。而在腦組織中α2受體主要集中在腦橋和延髓部位，尤其是藍斑核部位。在外周神經系統中，脊髓內的α2主要分布于脊髓后角神經元的突觸后膜。外界環境刺激激動突觸前α2受體，可抑制腦內神經元釋放去甲腎上腺素，在疼痛信號傳導通路上阻止傷害性刺激信號的中樞神經系統的傳導，而刺激突觸后α2受體，可引起神經元細胞膜的超極化效應。

3.1 抑制應激反應

在認知功能中，海馬細胞起著重要的作用，人的長期及短期記憶與大腦海馬結構存在一定的關系，而海馬結構的損害可能與皮質醇濃度升高有關。因此要降低老年患者的POCD的發生，可通過抑制術中應激反應、降低皮質醇的分泌等途徑來實現。手術前預先給于一定量右美托咪定，在手術麻醉操作開始前，右美托咪定在血液里已達到一定的血藥濃度，由于右美托咪定對抑制交感活性有一定的作用，能減弱應激反應的發生，從而降低體里應激激素的分泌。多項研究說明右美托咪定降低POCD的發生可能是由于術前給予右美托咪定可以抑制手術中的應激反應，抑制交感-腎上腺素軸反應，從而降低血皮質醇濃度升高，使血皮質醇的濃度保持相對穩定[26]。

3.2 抑制炎性反應

大量研究顯示右美托咪定可抑制炎癥反應。有研究顯示右美托咪定可降低膿毒血癥大鼠的血清中炎癥因子IL-6的水平，抑制炎性反應。Kawasaki等[27]在體外培養人全血細胞實驗中，證實右美托咪定可以抑制脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導的促炎因子的產生。實驗中右美托咪定抑制TNF-α、IL-6、白介素-8（IL-8）、高遷移率族蛋白（high mobilitygroup box-1 protein，HMGB-1）生成。作者推測右美托咪定通過α2腎上腺受體途徑和抑制核因子κB的激活作用而產生抑制促炎介質生成作用。Yang等[28]研究了不同劑量右美托咪定對呼吸機相關肺損傷小鼠的肺部炎癥的影響，發現高劑量右美托咪定不但能夠使肺部的趨化因子（巨噬細胞炎性蛋白-2）濃度降低，而且能夠使炎癥因子（TNF-α，IL-1β，IL-6）的表達得到抑制。

3.3 減緩腦損傷

郭培培等[29]研究顯示在大鼠全腦缺血再灌注即刻給予右美托咪定，可降低腦組織髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性及腦組織TNF-α、IL-1β含量，抑制中性粒細胞浸潤以及炎癥因子的釋放；下調膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein，GFAP）的表達，抑制星形膠質細胞激活，減輕大鼠全腦缺血再灌注損傷。賀純靜等[30]研究顯示給予氟比洛芬酯后可抑制炎性反應，減低術后血S100β和神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）的濃度，并且降低患者POCD的發病率。有研究顯示術中持續泵注右美托咪啶可提高老年患者的術后早期MMSE評分，降低POCD的發生率。作者推測可能與降低血中S100β、GFAP及NSE濃度有關[31-32]。

綜上所述，在老年患者POCD發病率較高的醫療情況中，術中應用右美托咪定可抑制術中應激反應，抑制炎性反應，改善老年患者認知功能。但其降低POCD發生的具體機制有待進一步研究，目前還沒有大規模研究右美托咪定的臨床治療最佳劑量。

[參考文獻]

[1] Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery [J]. Anesthesiology，2008，108（1）：18-30.

[2] Silverstein JH，Jefrey H. Central nervous system dysfunction after noncardiac surgery and anesthesia in the elderly [J]. Anesthesiologists，2007，106（3）：622-628.

[3] Newman MF，Kirchner JL，Phillips-Bute B，et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery [J]. N Engl J Med，2001，344（6）：395-402.

[4] Evered L，Scott DA，Silbert B，et al. Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic [J]. Anesth Analg，2011，112（5）：1179-1185.

[5] Rasmussen LS ，Johson T，Kuipers HM，et al. Does anesthesia cause postoperative cognitive dysfunction [J]. Acta Anaesthesiol Scand，2003，47（3）：260-266.

[6] Feldman SA. A comparative study of four premedications [J]. Anesthesia，1993，18（6）：169-184.

[7] 張素品，于泳浩.老年人術后認知功能障礙[J].國外醫學老年醫學分冊，2007，28（2）：76-80.

[8] 呂文明，羅玉琳，郁蔥，等.鹽酸戊乙奎醚作為全麻術前用藥對老年病人術后認知功能障礙的影響[J].重慶醫科大學學報，2009，34（3）：365-367.

[9] Culley DJ，Xie Z，Crosby G. General anesthetic-induced neurotoxicity：an emerging problem for the young and old [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2007，20（5）：408-413.

[10] Piao MH，Liu Y，Wang YS，et al. Volatile anesthetic isoflurane inhibits LTP induction of hippocampal CA1 neurons through α4β2 nAChR subtype-mediated mechanisms[J]. Ann Fr Anesth Reanim，2013，32（10）：e135-e141.

[11] 段開明，歐陽文，夏月峰，等.異氟醚與七氟醚麻醉對老年患者術后認知功能的影響[J].實用預防醫學，2006， 13（3）：501-502.

[12] 譚崢嶸，李泳，張雪娜，等.丙泊酚和七氟烷對老年腹部手術患者認知功能的影響[J].中國醫藥導報，2013，10（13）：88-89，107.

[13] Rtgen D，Kloos J，Fries M，et al. Comparison of early cognitive function and recovery after desflurane or sevoflurane anaesthesia in the elderly：a double-blinded randomized controlled trial [J]. Br J Anaesth，2010，104（2）：167-174.

[14] 譚嶸.異丙酚和異氟烷對老年患者術中應激反應和術后認知功能恢復的影響[J].南方醫科大學學報，2009， 29（6）：1247-1248

[15] 李秀敏，鄧源.乙醇的中樞神經系統損傷作用[J].中國臨床康復，2005，9（21）：181-183.

[16] Diamond I，Messing RO. Neurologic effects of alcoholism [J]. West J Med，1994，161（3）：279-287.

[17] Hudetz JA，Iqbal Z，Gandhi SD，et al. Postoperative cognitive dysfunction in older patients with a history of alcohol abuse [J] .Anesthesiology，2007，106（3）：423-430.

[18] Heffelfinger AK，Newcomer JW. Glucocorticoid effects on memory function over the human life span [J]. Dev Psychopathol，2001，13（3）：491-513.

[19] Rasmussen LS，O'Brien JT，Silverstein JH，et al. Is peri-operative cortisol secretion related to post-operative cognitive dysfunction [J]. Acta Anaesthesiol Scand，2005，49（9）：1225-1231.

[20] 楊澤勇，徐瑩華，費鳳英，等.老年患者術后認知功能障礙與IL-1β、IL-6和TNF-α的表達[J].臨床麻醉學雜志，2010，26（9）：764-766.

[21] Buvanendran A，Kroin JS，Berger RA，et al. Upregulation of prostaglandin E2 and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans [J]. Anesthesiology，2006，104（3）：403-410.

[22] Terrando N，Monaco C，Ma D，et al. Tumor necrosis factor-alpha triggers a cytokine cascade yielding postoperative cognitive decline [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2010， 107（47）：20518-20522.

[23] Barrientos RM，Hein AM，Frank MG，et al. Intracisternal interleukin-1 receptor antagonist prevents postoperative cognitive decline and neuroinflammatory response in aged rats [J]. J Neurosci，2012，32（42）：14641-14648.

[24] 闞智勇，胡俊，王飛.氟比洛芬酯對老年男性患者術后認知功能與炎性細胞因子的影響[J].實用醫院臨床雜志，2012，9（2）：81-83.

[25] 徐偉民，劉國慶.鹽酸右美托咪定超前鎮靜對腹腔鏡膽囊切除術老年患者應激反應的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（2）：309-312.

[26] 周雁，王薇，王東信，等.右美托咪定對老年單側膝關節置換術后譫妄發生率的影響[J].中國醫藥導報，2014， 11（14）：77-81.

[27] Kawasaki T，Kawasaki C，Ueki M，et al. Dexmedetomidine suppresses proinflammatory mediator production in human whole blood in vitro [J]. J Trauma Acute Care Surg，2013，74（5）：1370-1375.

[28] Yang CL，Tsai PS，Huang CJ. Effects of Dexmed-etomidine on regulating pulmonary inflammation in a rat model of venti- lator-induced lung injury [J]. Acta Anaesthesiol Taiwan，2008，46（4）：151.

[29] 郭培培，嚴虹，袁世熒，等.右美托咪啶對大鼠全腦缺血再灌注損傷的影響[J].中華麻醉學雜志，2011，31（10）：1264-1267.

[30] 賀純靜，聶浩雄，郭春芮，等.氟比洛芬酯術后鎮痛對老年髖關節置換術患者術后認知功能的影響[J].臨床麻醉學雜志，2013，29（1）：13-15.

[31] 何軍，胡慈賢.老年圍麻醉誘導期不同時機應用右美托咪定的對比研究[J].中國醫藥導報，2014，11（33）：87-90，98.

[32] 李愛梅，石翊颯，高瑞萍，等.不同劑量右美托咪定對腦膜瘤切除術患者術后認知功能的影響[J].臨床麻醉學雜志，2013，29（7）：665-668.

（收稿日期：2014-11-16 本文編輯：蘇 暢）