不同棕色玻璃安瓿對鹽酸氨溴索注射液光穩定性的影響

任傳杰，李坤娓，黃國英，賈情情，張 健

（山東齊都藥業有限公司，山東淄博255400）

不同棕色玻璃安瓿對鹽酸氨溴索注射液光穩定性的影響

任傳杰，李坤娓，黃國英，賈情情，張 健

（山東齊都藥業有限公司，山東淄博255400）

目的比較光照影響因素試驗中不同棕色玻璃安瓿對鹽酸氨溴索注射液穩定性的影響，確定最佳包裝形式。方法棕色中性、低硼硅玻璃安瓿以及附加外包裝紙盒的鹽酸氨溴索注射液分別進行光照試驗，采用高效液相色譜法測定鹽酸氨溴索和有關物質的含量，考察藥物穩定性。結果棕色中性硼硅玻璃安瓿與棕色低硼硅玻璃安瓿＋紙盒包裝的鹽酸氨溴索注射液光穩定性試驗結果基本一致。棕色低硼硅玻璃安瓿單獨包裝的鹽酸氨溴索注射液光穩定性試驗結果有明顯差異，且暴露48 h后未知單雜超過報告限度。結論棕色中性硼硅玻璃安瓿或棕色低硼硅玻璃安瓿＋紙盒可作為鹽酸氨溴索注射液的包裝材料，但棕色低硼硅玻璃安瓿包裝的鹽酸氨溴索注射液光照暴露時間不宜超過24 h。

棕色玻璃安瓿；鹽酸氨溴索注射液；光穩定性

鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調節劑，具有很強的祛痰作用，并對肺泡表面活性物質的合成和分泌具有顯著的促進作用。適用于急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難［1～4］。國內企業生產的鹽酸氨溴索注射液多采用棕色低硼硅玻璃安瓿包裝，而上海勃林格殷格翰藥業有限公司分包裝的進口產品采用棕色中性硼硅玻璃安瓿包裝。本試驗參照文獻報道的檢測方法［5，6］，采用高效液相色譜（HPLC）法測定鹽酸氨溴索含量和有關物質，考察棕色中性、低硼硅玻璃安瓿以及附加外包裝紙盒的鹽酸氨溴索注射液在光照條件下的變化，比較三者的穩定性。

1 儀器和材料

1.1 儀器 高效液相色譜儀（美國Agilent，1260型，G1365D多波長紫外檢測器，G1310B單元泵）；電子天平（日本島津，AUW120D，雙量程）；酸度計（上海精科雷磁，PHS－3C）；藥品強光照射試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠，SHH－200GDPL－I）。

1.2 材料 鹽酸氨溴索（北京太洋藥業有限公司，批號：M130909）；2 mL棕色中性硼硅玻璃安瓿（德國肖特，批號：1350202201）；2 mL棕色低硼硅玻璃安瓿（濟南力諾玻璃制品有限公司，批號：1370212151）；鹽酸氨溴索對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100599－201203，含量99.9%）；鹽酸氨溴索雜質B對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：510026－201301，含量98.3%）；鹽酸氨溴索雜質E對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：510029－201301，含量99.8%）；磷酸氫二鈉（湖南華納大藥廠有限公司，批號：121104）；枸櫞酸（湖南華日制藥有限公司，批號：20130802）；氯化鈉（山東肥城精制鹽廠，批號：201312002）；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 樣品制備 取水適量，依次加入磷酸氫二鈉0.357 5 g、枸櫞酸0.25 g、鹽酸氨溴索1.875 g、氯化鈉1.8 g，攪拌溶解，定容至250 mL。經0.2μm微孔濾膜過濾，分別取2mL加入至2mL棕色中性、低玻璃安瓿，熔封，121℃12 min蒸汽滅菌，并取部分棕色中性、低硼硅玻璃安瓿樣品裝入紙盒中。

2.2 含量和有關物質測定色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸銨緩沖液（取磷酸銨1.32 g，加水900 mL溶解后，用磷酸調pH值至7.0，加水至1 000 mL）－乙腈（50∶50）為流動相；含量檢測波長為248 nm，雜質B檢測波長為259 nm，雜質E檢測波長為238 nm。柱溫30℃，流速1mL·min－1，進樣量20μL。

2.3 含量測定方法 精密量取樣品適量，加流動相定量稀釋制成每1 mL約含鹽酸氨溴索75μg的溶液，精密量取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸氨溴索對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算。

2.4 有關物質測定方法 取雜質B和雜質E適量，加流動相定量稀釋制成每1 mL約含雜質B和雜質E各約2.3μg的雜質B、雜質E對照品溶液；精密量取樣品適量，加流動相定量稀釋制成每1 mL約含鹽酸氨溴索0.75 mg的供試品溶液；精密量取供試品溶液1 mL，置100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照“2.2”項下色譜條件，精密量取對照溶液20μL，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取雜質B和雜質E對照品溶液、供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主峰保留時間的3倍，按外標法以峰面積計算。

2.5 光照穩定性 參考國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心頒布的化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則［7］，將樣品置于光照總照度不低于1.2×106Lux·h，近紫外能量不低于200 W·h·m－2條件下進行光照影響因素試驗，按“2.3”和“2.4”項下方法測定含量及有關物質。

3 結果與討論

3.1 光照試驗 于光照試驗第5、10天，取棕色中性、低硼硅玻璃安瓿以及外加紙盒包裝的棕色中性、低硼硅玻璃安瓿樣品，檢測鹽酸氨溴索含量及有關物質，結果見表1。

表1 不同包裝形式鹽酸氨溴索含量及有關物質檢測結果

從表1可以看出，不同包裝形式下鹽酸氨溴索含量無明顯變化，雜質E含量穩定，雜質E不屬鹽酸氨溴索注射液的光照降解產物。棕色低硼硅玻璃安瓿包裝的鹽酸氨溴索注射液雜質B以及未知單雜含量隨光照時間明顯增加，棕色中性硼硅玻璃安瓿以及增加外包裝紙盒的棕色中性、低硼硅玻璃安瓿包裝的鹽酸氨溴索注射液雜質B以及未知單雜含量無明顯變化。在光照試驗條件下，棕色低硼硅玻璃安瓿無法對鹽酸氨溴索注射液進行有效保護，鹽酸氨溴索注射液進行光降解，主要生成雜質B以及其他未知單雜，且未知單雜的生成量遠大于雜質B。棕色中性硼硅玻璃安瓿由于鐵、鈦、碳等著色劑的使用以及配比的不同，可強烈吸收紫外光，保護藥品質量［8］。通過增加紙盒外包裝，對光進行屏蔽，也可達到棕色中性硼硅玻璃安瓿同樣的保護效果。3.2 光照耐受時間試驗 于光照試驗第4、8、14、24、48、72、96小時，取棕色低硼硅玻璃安瓿樣品，檢測鹽酸氨溴索含量及有關物質，結果見表2。

表2 棕色低硼硅玻璃安瓿樣品鹽酸氨溴索含量及有關物質檢測結果

從表2可以看出，光照條件下，棕色低硼硅玻璃安瓿包裝的鹽酸氨溴索注射液雜質B和未知單雜含量均明顯升高。第48小時，未知單雜含量已達0.11%，已大于化學藥物雜質研究0.1%的報告限度。棕色低硼硅玻璃安瓿包裝的鹽酸氨溴索注射液光照暴露時間不宜超過24 h。

4 結論

通過不同棕色玻璃安瓿包裝下鹽酸氨溴索注射液的光穩定性對比，棕色中性硼硅玻璃安瓿更適于作為鹽酸氨溴索注射液的內包裝材料。以棕色低硼硅玻璃安瓿＋紙盒包裝也可達到棕色中性硼硅玻璃安瓿包裝的同等效果，但使用過程中直接暴露于光照的時間不宜超過24 h。

［1］ 趙磊，文愛東，吳昌歸，等.注射用鹽酸氨溴索祛痰作用的療效和安全性評價［J］.第四軍醫大學學報，2004，25（2）：189－192.

［2］ 高文燕.鹽酸氨溴索治療分泌性中耳炎的療效觀察［J］.藥學研究，2015，34（5）：302－303.

［3］ 張瓊.鹽酸氨溴索的藥理和臨床分析［J］.中國實用醫藥，2009，4（35）：111－112.

［4］ 施毅，肖永營，蘇欣，等.注射用鹽酸氨溴索粘痰溶解與祛痰作用的多中心臨床隨機對照研究［J］.臨床內科雜志，2005，22（9）：598－600.

［5］ 付建，蘇貴勇，趙海橋.HPLC法測定鹽酸氨溴索注射液的含量和有關物質［J］.齊魯藥事，2012，31（2）：84－87.

［6］ 王博，李洪起，徐芳，等.HPLC法測定鹽酸氨溴索注射液中有關物質［J］.現代藥物與臨床，2012，27（3）：226－228.

［7］ 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則［EB／OL］.（2013－02－06）［2015－03－20］.http：／／www.cde. org.cn／attachmentout.domothed＝list＆id＝5161.

［8］ 禚明.棕色安瓿瓶玻璃的研究［D］.濟南：山東輕工業學院，2009：58.

The light stability of Ambroxol Hydrochloride Injection under different brown glass ampoules packaging

REN Chuan-jie，LIKun-wei，HUANGGuo-ying，JIAQing-qing，ZHANG Jian
（Shandong Qidu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zibo 255400，China）

ObjectiveTo compare the stability of Ambroxol Hydrochloride Injection in different brown glass ampoule under the light test and determine the best form of packaging.MethodsThrough the light test，determining the ambroxol hydrochloride and impurities by HPLC，to study the stability of Ambroxol Hydrochloride Injection packaging by brown low＆neutral borosilicate glass ampoule and carton.ResultsAmbroxol Hydrochloride Injection packaging by brown neutral borosilicate glass ampoule was consistent with the low brown borosilicate glass ampoule and carton packaged under the light test.Ambroxol Hydrochloride Injection individually packaged by brown low borosilicate glass ampoule was significantly different，and the unknownmonoimpurity was over the reporting limits after 48 h exposured.ConclusionBrown neutral borosilicate glass ampoule or low borosilicate glass ampoule and carton can be used as Ambroxol Hydrochloride Injection packagingmaterials，but light exposure time should not exceed 24 h for brown low borosilicate glass ampoule packaging Ambroxol Hydrochloride Injection.

Brown glass ampoule；Ambroxol Hydrochloride Injection；Light stability

R927.11

A

2095－5375（2015）08－0461－003

任傳杰，男，工程師，研究方向：藥物開發，E－mail：qdrdrenchuanjie＠163.com