偏頭痛緩解期基于患者報告的評價量表臨床應用的研究

艾娟娟 曹克剛 俞麗華 高穎

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偏頭痛緩解期基于患者報告的評價量表臨床應用的研究

艾娟娟 曹克剛 俞麗華 高穎

目的 進一步驗證偏頭痛緩解期基于患者報告的結局(Patients-reported outcomes, PRO)評價量表的臨床應用。方法 采用多中心、前瞻性、隨機、雙盲、陽性藥平行對照研究方法，由15家臨床研究中心參加，收集2012年2月至2014年2月符合納入標準的病例357例，通過EPIDATA數據庫錄入與管理，二次錄入。采用SPSS 16.0進行數據分析，觀察其在納入時，治療4周、8周、12周及隨訪時頭痛發作次數、天數及PRO量表評分、四個維度評分變化。計數資料描述其頻數，采用χ2檢驗和秩和檢驗；計量資料采用表示，治療前后變化采用配對t檢驗；用相關分析法比較其相關性。結果 與基線期比較，治療4周、8周、12周及隨訪時頭痛發作次數、天數均有改善，差異有統計學意義(P<0.01)；治療前后PRO量表總分比較有顯著性差異(P<0.01)；治療后PRO量表四個維度與納入時比較具有顯著性差異(P<0.01)；各時點頭痛發作天數、發作次數與PRO量表總分的相關系數均>0.5，呈中等強度相關；與PRO量表頭痛情況維度相關系數均>0.7，呈強相關。結論 偏頭痛PRO量表可確切反應頭痛天數、次數有顯著變化的病例，PRO量表可以從多個時點、多個維度較全面科學地反應治療效果。

基于患者報告的結局； 偏頭痛 ； 量表

偏頭痛發病率高，遷延難愈。研究表明，全球偏頭痛患者每年約有6億人，在18～65歲成人患者中，治療偏頭痛每年費用可高達1110億歐元[1]。一項針對兒童頭痛的調查顯示，頭痛及其伴隨癥狀嚴重影響了他們正常的生活[2]。近期研究也表明，偏頭痛是作為腦卒中、冠心病、腦白質病、認知功能障礙等的一項獨立危險因素[3-4]，屬于復發-緩解類疾病。中醫藥防治偏頭痛具有自身獨特優勢和特點，更注重“微觀療效”，其發作期和緩解期治療目的、策略不同，評價指標也有所差別?，F代醫學相對統一的“對抗療效”理論模式下的療效評價指標很難體現中醫藥防治偏頭痛中的獨特優勢[5]。目前，現代醫學對偏頭痛評價發作期療效指標主要從用藥后24、48小時內頭痛緩解情況進行評價，預防性治療療效評價則以記錄治療前后頭痛每4周平均發作次數、天數及程度進行積分法判定[6]，缺乏對患者的全面評價。健康調查簡表(medical outcomes study 36-item short-form health survey,SF-36)能詳盡描述患者生活質量情況，但條目繁多，臨床應用差強人意?？茖W評價中醫藥防治偏頭痛的臨床療效，借鑒國外PRO研究模式，開展具有中醫藥特色PRO的臨床應用測量，對于中國中醫藥臨床療效評價體系的構建具有重要意義。

本研究要驗證的PRO量表[7]是課題組遵循美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)發布的于2011年研制的，其資助研究是國家“十一五”科技支撐計劃(偏頭痛辨證治療方案與療效評價體系的研究，2007BAl208053)和首都醫學發展科研基金項目(偏頭痛緩解期中醫藥防治的療效評價研究，SF. 2009. III. 11)。且于2013年通過多中心的臨床研究，采用2012年6月至2013年2月收集的120份病例對該PRO量表開展了初步的性能評價，對其頭痛本身、軀體感受、精神心理和社會功能四個維度進行了測評，結果顯示該量表內容全面、結構合理，適合偏頭痛的臨床特點，具有良好的性能，但未對其臨床應用進行全面的驗證。本研究旨在進一步驗證偏頭痛緩解期基于患者報告的結局(Patients-reported outcomes, PRO)評價量表的臨床使用情況，為其臨床應用奠定基礎，提供充足的依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012年2月至2014年2月，由安徽中醫學院第一附屬醫院、北京平谷區中醫醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、湖北省中醫院等15家臨床研究中心參加，治療組與對照組共納入符合標準的病例357例。

1.2 診斷標準

西醫診斷參照2004年1月發布的《國際頭痛疾病分類》第二版中的有典型先兆的偏頭痛和無先兆的偏頭痛的診斷標準。中醫診斷參照1997年國家中醫藥管理局全國腦病急癥協作組主持制定的《頭風病證候診斷標準》。

1.3 納入標準

符合西醫有典型先兆的偏頭痛或無先兆的偏頭痛診斷標準；首次偏頭痛發作的年齡≤50歲；病程≥1年；近12周以來，平均每4周頭痛發作次數2～6次(含2次和6次)；年齡18～65歲。

1.4 排除標準

每月因頭痛發作服用止痛藥>10天者；患者入組前12周內服用過有預防偏頭痛作用的藥物；酒精或其它藥物濫用者；合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者；精神病患者；對本藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 病例剔除/脫落標準

納入后發現不符合納入標準者予以剔除；未按試驗方案規定用藥的病例，納入但未服用藥物者予以剔除；盲法試驗中被破盲的病例予以剔除；失訪的患者視為脫落。

1.6 治療方法

基線期：回顧近12周以來的頭痛發作情況(包括發作天數、發作次數及伴隨癥狀等)，以及服用止痛藥及預防性用藥情況。治療期：治療組：服用正天膠囊，每次1袋(6 g)，3次/天，飯后服用，同時服用模擬劑5 mg，每晚一次。對照組：服用鹽酸氟桂利嗉(西比靈)5 mg，每晚一次，同時服用正天膠囊模擬劑，每次1袋(6 g)，3次/天，飯后服用。納入例數：357例，治療組177例(隨訪期：脫落者兩例，撤回知情同意書者一例)，對照組180例。療程：12周。隨訪：治療結束4周后隨訪1次。服藥期間頭痛不能耐受者，可使用課題組發放的布洛芬緩釋膠囊(芬必得)，若芬必得無效，可換用其他有效止痛藥物，并詳細記錄服用止痛藥的種類、服用時間、用量、本次頭痛的程度和持續時間。研究期間，不得隨意更改使用的止痛藥；合并其它疾病如感染、高血壓等所必須服用的藥物可以繼續服用，但必須記錄藥物名稱、用量、使用次數和時間等，以便總結和分析。

本次研究尚未揭盲，現只針對偏頭痛緩解期基于患者反饋的PRO量表進行研究，未分別對治療組、對照組數據進行分析。

1.7 觀察內容

研究者介紹研究背景后患者獨立不間斷作答，記錄患者完成調查所需時間。患者需認真填寫調查量表的各項內容，以確保數據的完整性和真實性。將符合納入標準的病例，分別在納入時、治療后4周、8周、12周，以及停藥后4周隨訪時記錄其PRO量表評分。

1.8 統計學分析

采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05被認為所檢驗的差別有統計意義，P<0.01被認為所檢驗的差別統計學意義顯著。頭痛發作天數、次數及PRO量表評分等計量資料采用表示，治療前后變化采用配對t檢驗；計數資料描述其頻數(構成比)，采用χ2檢驗或秩和檢驗；用相關分析法比較頭痛發作次數、天數及PRO量表評分的相關性。

1.9 質量控制

培訓患者記錄頭痛日記，保證患者頭痛發作能及時、規范記錄；臨床研究開始前進行技術培訓；定期召開協調會，對臨床研究中存在的問題及時解決；進行中央隨機管理，保證患者的組間均衡性，以減少選擇性偏倚。

2 結果

2.1 一般資料

共納入偏頭痛患者357例，其中男性患者117名，女性患者240名。患者年齡最小18歲，最大65歲，平均年齡為(39.38±12.17)歲，與偏頭痛以中青年人高發，女性患者多見的特點相符。

2.2 頭痛發作情況統計

治療前后各時點頭痛發作天數、次數數據經單樣本K-S檢驗符合正態分布，采用配對t檢驗，與基線期比較，治療4周、8周、12周、隨訪期頭痛發作天數、次數均有有顯著改善，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 各時點頭痛發作天數、次數數據統計

注：與基線期頭痛發作天數、次數比較,aP<0.01

以頭痛天數減半和次數減半為頭痛病情改善的評價指標，可以發現隨著治療的進行，出現頭痛天數或次數減半的患者數逐漸增加。見表2。

表2 治療后各時點頭痛發作天數、次數減半者數據統計(百分比)

2.3 患者治療前后PRO量表統計

2.3.1 患者治療前后PRO量表總分各時點的比較 患者治療前PRO量表總分33.76±5.779，治療后總分22.74±6.909，經單樣本K-S檢驗基線PRO量表總分與隨訪時PRO量表總分差值符合正態分布，采用配對t檢驗，t值為25.804(P<0.01)，說明PRO量表能測量出治療前后的變化。見表3。

表3 患者治療前后PRO量表總分

注：治療后PRO量表總分與治療前PRO量表總分比較均有顯著性差異(P<0.01)

表4 患者治療前后PRO量表四個維度評分比較

注：與基線相比,aP<0.01

表5 各時點頭痛發作天數、次數與PRO量表評分的相關分析

注：通常情況下通過以下取值范圍判斷變量的相關強度：相關系數0.8～1.0極強相關；0.6～0.8強相關；0.4～0.6中等程度相關；0.2～0.4弱相關；0.0～0.2極弱相關或無相關。a表示唯一負數(r=-0.032)沒有相關性。

2.3.2 患者治療前后PRO量表4個維度評分比較 經單樣本K-S檢驗基線PRO量表頭痛情況維度、軀體癥狀維度、精神心理維度、功能狀態維度評分與治療4周、8周、12周、隨訪時PRO四個維度評分差值,結果顯示呈偏態分布，采用Wilcoxon秩和檢驗。見表4。

治療后4周、8周、12周，以及隨訪時PRO量表四個維度與基線時PRO量表四個維度分別比較均具有顯著性差異(P<0.01)，說明PRO量表四個維度均能測量出治療前后的變化。

2.4 相關性分析

2.4.1各時點頭痛發作天數、次數與PRO量表及其四個維度評分的相關分析 分析結果中相關系數用r表示，各時點頭痛發作天數、次數與PRO量表總分及其四個維度評分的相關系數均>0.5，呈中等強度相關，且隨著治療時間的延長，相關系數逐漸增大，相關性逐漸增強；其中，各時點頭痛發作天數、次數與PRO量表頭痛情況維度呈強相關，相關系數均>0.7；除治療4周后頭痛天數與PRO量表精神心理維度沒有相關性外(r=-0.032)，其余各時點頭痛發作天數、次數與量表軀體癥狀、精神心理、功能狀態均有相關性，但相關度略低，提示偏頭痛患者除頭痛癥狀外，尚有諸如失眠、情緒煩躁、興趣減少等問題。見表5。

2.4.2 治療后頭痛天數減半者、未減半者與PRO量表總分及各維度評分相關分析(以治療8周為例，相關系數用r表示) 頭痛天數減半者和未減半者的頭痛天數、頭痛次數與PRO量表頭痛情況維度的相關系數均>0.7，呈強相關或極強相關；頭痛天數減半者和未減半者的頭痛天數、頭痛次數與PRO量表軀體癥狀、精神心理、功能狀態維度的相關系數均>0.2，呈中等程度相關或弱相關。見表6。

表6 治療8周頭痛天數減半者、未減半者頭痛天數、次數與PRO量表評分的相關分析

注：通常情況下通過以下取值范圍判斷變量的相關強度：相關系數0.8～1.0極強相關；0.6～0.8強相關；0.4～0.6中等程度相關；0.2～0.4弱相關；0.0～0.2極弱相關或無相關。

2.4.3 治療后頭痛次數減半者、未減半者與PRO量表總分及各維度評分相關分析(以治療8周為例，相關系數用r表示) 各時點頭痛次數減半者和未減半者的頭痛天數、頭痛次數與PRO量表頭痛情況維度的相關系數均>0.7，呈強相關或極強相關；頭痛天數減半者和未減半者的頭痛天數、頭痛次數與PRO量表軀體癥狀、精神心理、功能狀態維度的相關系數均>0.2，呈中等程度相關或弱相關。見表7。

表7 治療8周頭痛次數減半者、未減半者頭痛天數、次數與PRO量表評分的相關分析

注：通常情況下通過以下取值范圍判斷變量的相關強度：相關系數0.8～1.0極強相關；0.6～0.8強相關；0.4～0.6中等程度相關；0.2～0.4弱相關；0.0～0.2極弱相關或無相關。

3 討論

偏頭痛發病人群廣泛，嚴重影響生活質量。快速準確的療效評價是確定治療是否有效，進行下一步治療方案的依據。由于頭痛為患者的主觀感受，需要患者在調查者引導下進行主觀的描述。在臨床中評價大多局限于頭痛程度、用藥后24、48小時內緩解率等，缺乏全面評價；健康調查簡表(SF-36)詳盡描述患者生活質量情況，但條目繁多，臨床應用需要患者較好配合；臉譜法等容易出現偏差[8]。運用量表作為測量工具，將患者報告的臨床結局評價PRO量表引入中醫藥療效評價，目前已得到廣泛認可和運用[9]。本研究驗證的PRO量表正是在此背景下研制以彌補以上偏頭痛療效評價方法的不足，其癥狀條目池是課題組通過篩選102例近代頭痛醫案中出現頻率≥5%的癥狀和218例偏頭痛臨床研究病例中出現頻率≥5%且治療后顯著改善(P<0.05)的癥狀。以篩選結果為基礎，采取專家單獨訪談和研究小組討論的方式，初步確定的偏頭痛臨床療效評價的癥狀條目池[10]。隨后，參照美國FDA發布的PRO量表研制說明，遵照量表學原理，經臨床病例與醫案的癥狀篩選、患者訪談、研究小組討論確定量表條目池。經兩輪專家問卷調查后篩選后，編制了偏頭痛PRO量表[11]。并于2013年對該PRO量表開展了初步的性能評價，通過多中心的臨床研究，對其頭痛本身、軀體感受、精神心理和社會功能四個維度進行了測評，結果顯示該量表內容全面、結構合理，適合偏頭痛的臨床特點，療效評價方法科學，具有良好的性能[12]。

本次研究，擴大了樣本量且將研制的PRO量表進一步應用于臨床之中進行驗證，研究中357例調查病例PRO量表的接受率和完成率為100%，測評平均完成時間均在6分鐘以內，與前期量表性能考評[10]研究中情況基本一致，進一步驗證了本量表結構精簡，問題通俗易懂，便于廣大患者理解接受，可行性很好。治療前后PRO量表總分變化確切客觀的反應了頭痛發作天數、次數在治療前后的顯著變化，對于頭痛天數、次數減半的病例，治療前后各個時點PRO量表總分比較均有顯著性差異(P<0.01)，且治療前后PRO量表四個維度比較均有顯著性差異(P<0.01)。顯示PRO量表能夠測量出頭痛天數、次數有顯著變化的病例，在頭痛的治療前后均有確切評價價值。

從相關強度來看，該PRO量表在臨床應用中頭痛情況維度評分可確切反映頭痛天數、次數的變化情況，而軀體感受、精神心理和社會功能維度則是對頭痛以外其他方面影響的評價，補充了單純以頭痛本身的變化來評價療效的局限性，可較全面地反應出治療效果。同時該PRO量表體現了中醫病證相合的評價理念，能夠更加準確的反映患者對自身疾病的感受，在填寫量表過程中患者對自身偏頭痛狀態有基本了解，更有利于個體化治療，提高治療積極性及依從性，且沒有受到第三方的影響[13]。PRO量表在給患者了解自身疾病狀況的同時，也給醫師具體了解患者偏頭痛治療狀況的機會，有利于醫患有效溝通[14]。臨床再驗證結果可信，偏頭痛緩解期基于患者報告的結局評價量表在評價偏頭痛治療的臨床應用中有確切價值且具有一定優勢。

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(本文編輯：韓虹娟)

Clinical research of migraine pain remission based on patients-reported outcomes

AIJuan-juan，CAOKe-gang,YULi-hua,GAOYing.

FirstDepartmentofGerenalSurgery,DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China

GAOYing,E-mail:gaoying973@126.com

Objective The end of the report further validation based on migraine patients (patients reported outcomes, PRO) evaluation questionnaire of clinical application. Method The multi-center, prospective, randomized, double-blind, positive drug parallel contrast research method was performed. By 15 clinical research centers, from February 2012 to February 2014, 357 patients in accordance with the inclusion criteria were collected. Data were input and managed by EPIDATA database. SPSS16.0 was used for data analysis. The number of headache attack, days of headache, PRO scale scores, and four dimensions scores were observed at the following time points: before treatment, after treatment for 4, 8 and 12 weeks, follow-up visit. Chi-square test and rank-sum test were used to analyze frequences;Measurement data were expressed as and analyzed using matching t test. Correlation analysis was used to observe the correlation. Result Both the number of headache attack and days of headache were improved after treatment for 4, 8 and 12weeks compared with baseline and there were significant differences (P<0.01). There was significant difference in PRO scale scores before and after treatment (P<0.01); PRO scale four dimensions scores were significant different after treatment in comparison with before treatment(P<0.01). At each time point, correlation coefficient between headache days, attack frequency and PRO scale scores was large than 0.5, with moderate relevant; correlation coefficient between headache days, attack frequency and PRO scale four dimensions scores was larger than 0.7, with strong relevant. Conclusion Migraine PRO scale could exactly reflect patients with significant changes in headache days, the number of attacks, and the PRO scale could imply treatment effect from multiple time points and multiple dimensions.

Patients-reported outcomes; Migraine pain remission; Scale

國家自然科學基金(81273688)；國家科技重大專項重大新藥創制專項(2009ZX09052-028)；北京中醫藥大學科研創新團隊項目(2011-CXTD-22)

100700 北京中醫藥大學東直門醫院腦病科(艾娟娟、曹克剛、高穎)；北京中醫藥大學第三附屬醫院急診科(俞麗華)

艾娟娟(1982- )，女，本科，中級。研究方向：中醫腦病。E-mail：15010179928@163.com

高穎(1963- )，女，博士，博士生導師，教授。研究方向：中醫腦病。E-mail：gaoying973@126.com

R747.2

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.05.006

2015-04-09)