他克莫司治療兒童特應(yīng)性皮炎療效及作用機(jī)制研究

付桂莉，鄭源泉，盧靜靜，黃美蓮

(湖北省武漢市兒童醫(yī)院皮膚科 430015)

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·臨床研究·

他克莫司治療兒童特應(yīng)性皮炎療效及作用機(jī)制研究

付桂莉，鄭源泉，盧靜靜，黃美蓮

(湖北省武漢市兒童醫(yī)院皮膚科 430015)

目的 探討他克莫司治療兒童特應(yīng)性皮炎療效及作用機(jī)制。方法 采用他克莫司治療特應(yīng)性皮炎患兒，分析其療效和不良反應(yīng)，對(duì)比治療前后生存質(zhì)量、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、淋巴細(xì)胞(Lym)、CD3+、CD4+和CD8+差異。結(jié)果 特應(yīng)性皮炎患兒他克莫司治療的總有效率為88.3%，未見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生，治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后身體健康、情緒健康、身體功能和社會(huì)功能評(píng)分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前WBC、RBC和PLT處于正常值范圍；治療后WBC、Lym和CD4+T淋巴細(xì)胞均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前后RBC、PLT、CD3+和CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 他克莫司治療患兒特應(yīng)性皮炎高效、低毒，可明顯提高生存質(zhì)量，主要通過(guò)降低CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮治療作用。

特應(yīng)性皮炎； 他克莫司； T淋巴細(xì)胞； 生存質(zhì)量

特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制主要與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)，其中T淋巴細(xì)胞功能紊亂參與其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[1-2]。他克莫司為新型免疫抑制劑，與細(xì)胞性蛋白質(zhì)(FKBP12)結(jié)合后，通過(guò)抑制鈣離子依賴型信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞的作用，廣泛應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎的治療[3]。基于特應(yīng)性皮炎與免疫功能的關(guān)聯(lián)，推測(cè)他克莫司可能通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫功能發(fā)揮治療作用，但在具體作用的淋巴細(xì)胞亞型方面還未有定論[4]。本研究采用他克莫司治療特應(yīng)性皮炎患兒，分析其療效，并研究可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年6月本科室診治的特應(yīng)性皮炎患兒60例為研究對(duì)象，年齡2～6歲，平均(4.1±1.5)歲。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)體征和臨床癥狀確診，診斷符合Williams的特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)初治患兒，既往未行特應(yīng)性皮炎相關(guān)治療；(3)他克莫司治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)正常；(4)排除合并其他自身免疫性疾病、3個(gè)月內(nèi)接受抗菌藥物、抗真菌藥物和糖皮質(zhì)激素治療患兒。

1.2 治療方法 特應(yīng)性皮炎患兒在避免接觸外來(lái)刺激、變應(yīng)原等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予0.03%他克莫司軟膏治療，用量用法：每日外用2次，每次間隔12 h，療程為3周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 (1)療效：根據(jù)濕疹面積和嚴(yán)重程度(EASI)評(píng)分評(píng)價(jià)，總體改善率=(治療前EASI-治療后EASI)/治療前EASI×100%。痊愈為總體改善率大于或等于90%，顯效為總體改善率達(dá)到60%～89%，進(jìn)步為總體改善率達(dá)到20%～59%，無(wú)效為總體改善率小于20%。以痊愈及顯效計(jì)算總有效率。(2)不良反應(yīng)：包括并發(fā)癥和肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等改變。(3)生存質(zhì)量：采用Chamlin等[6]研制的特應(yīng)性皮炎影響生存質(zhì)量量表評(píng)價(jià)，包括身體健康、情緒健康、身體功能和社會(huì)功能4項(xiàng)，分值越高表明生存質(zhì)量越低。(4)免疫功能：在治療前后檢測(cè)患兒外周血白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、淋巴細(xì)胞(Lym)和T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)。

2 結(jié) 果

2.1 療效治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST對(duì)比 本組特應(yīng)性皮炎患兒痊愈31例(51.7%)，顯效22例(36.7%)，進(jìn)步7例(11.7%)，無(wú)效0例(0.0%)，總有效率為88.3%。治療過(guò)程中未見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生。治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范圍值內(nèi)，而治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 特應(yīng)性皮炎患兒治療前后Cr、BUN、UA、ALT 和AST對(duì)比

2.2 生存質(zhì)量對(duì)比 本組特應(yīng)性皮炎患兒治療前的身體健康、情緒健康、身體功能和社會(huì)功能評(píng)分較高，治療后身體健康、情緒健康、身體功能和社會(huì)功能評(píng)分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 特應(yīng)性皮炎患兒治療前后生存質(zhì)量對(duì)比±s)

2.3 免疫功能對(duì)比 本組特應(yīng)性皮炎患兒治療前WBC、RBC和PLT處于正常值范圍；治療后WBC、Lym和CD4+T淋巴細(xì)胞均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后RBC、PLT、CD3+和CD8+T淋巴細(xì)胞與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 特應(yīng)性皮炎患兒治療前后免疫功能指標(biāo)對(duì)比±s)

3 討 論

特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制主要與免疫紊亂密切相關(guān)，環(huán)境因素或自身遺傳背景導(dǎo)致患者皮膚屏障功能異常或變應(yīng)原引起機(jī)體免疫反應(yīng)紊亂，產(chǎn)生特異性和非特異性免疫炎性反應(yīng)損傷，參與該過(guò)程的免疫細(xì)胞包括樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞，其中T淋巴細(xì)胞扮演主導(dǎo)角色[7-8]。參與特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制的T細(xì)胞包括Th1、Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，其中Th1淋巴細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素和腫瘤壞死因子等介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2淋巴細(xì)胞分泌IL-4和IL-10等介導(dǎo)體液免疫。特應(yīng)性皮炎早期，IL-2、IL-4、干擾素和腫瘤壞死因子分泌水平增加，而IL-10分泌減少，造成炎癥因子失衡而出現(xiàn)免疫紊亂[9]。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)并維持機(jī)體免疫耐受，其功能失調(diào)時(shí)導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受破壞而發(fā)生自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病[10]。研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患兒外周血中T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+和CD4+不同于健康人，但目前對(duì)其值是高于健康人還是低于健康人尚未得到一致結(jié)論[11-12]。值得注意的是，目前國(guó)內(nèi)外的研究均證實(shí)特應(yīng)性皮炎患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯高于健康人，相關(guān)的炎癥因子水平同樣高于健康人[13]。本研究中，特應(yīng)性皮炎患兒外周血WBC、Lym和T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)均較高，證實(shí)免疫反應(yīng)在特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制中的作用。

基于特應(yīng)性皮炎為免疫紊亂導(dǎo)致的免疫性疾病這一事實(shí)，提出免疫抑制及調(diào)節(jié)免疫治療這一理念，在臨床上的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，其中他克莫司為典型的免疫抑制藥物。他克莫司是一種新型的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，與FKBP12結(jié)合后，具有抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，以及抑制免疫和炎癥細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子的作用[14-15]。本研究采用他克莫司治療特應(yīng)性皮炎患兒總有效率為88.3%，而治療過(guò)程中未見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生，治療后的Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范圍內(nèi)，且與治療前無(wú)明顯差異。進(jìn)一步對(duì)其生存質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可明顯降低身體健康、情緒健康、身體功能和社會(huì)功能評(píng)分，表明他克莫司治療兒童特應(yīng)性皮炎具有高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)，可明顯改善患者的生存質(zhì)量。盡管他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的療效受到公認(rèn)，但其具體作用機(jī)制目前尚未完全明確，基于特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)的關(guān)系，以及他克莫司抑制T淋巴細(xì)胞推測(cè)，他克莫司可能通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫功能發(fā)揮治療作用，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)他克莫司抑制哪種T淋巴細(xì)胞亞型尚無(wú)相關(guān)研究。本研究比較特應(yīng)性皮炎患兒他克莫司治療前后免疫功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后的WBC、Lym和CD4+T淋巴細(xì)胞均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療后RBC、PLT、CD3+和CD8+與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這些證據(jù)證實(shí)他克莫司主要通過(guò)降低CD4+淋巴細(xì)胞發(fā)揮治療作用。

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