米非司酮對惡性滋養葉細胞腫瘤化療的增效作用研究

鄧秀蓮，寧淑敏，王玖珍，李林權，董林林

(河北省唐山市豐南區中醫院，河北 唐山 063300)

米非司酮對惡性滋養葉細胞腫瘤化療的增效作用研究

鄧秀蓮，寧淑敏，王玖珍，李林權，董林林

(河北省唐山市豐南區中醫院，河北 唐山 063300)

目的 研究米非司酮對惡性滋養葉細胞腫瘤化療的增效作用。方法 選取82例惡性滋養葉細胞腫瘤患者，隨機分成實驗組與對照組各41例，所有患者應用同樣的化療方案治療，在此基礎上實驗組給予米非司酮口服，對2組患者進行跟蹤隨訪，觀察組間化療效果及不良反應(胃腸道反應以及造血功能異常等反應)差異，研究所得數據均應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。結果 實驗組化療有效率顯著高于對照組(P<0.05)；2組貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉發生率及總不良反應率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論 米非司酮輔助惡性滋養葉細胞腫瘤的化療能夠明顯提升治療效果，但對不良反應率降低作用不顯著。

米非司酮；惡性滋養葉細胞腫瘤；化療；增效劑

滋養葉細胞腫瘤為發病率較低的婦科腫瘤疾病，主要在妊娠異常后繼發，分為良性腫瘤和惡性腫瘤2種，其中惡性滋養葉細胞腫瘤嚴重危害患者的生活質量，且預后嚴重不良，致死率較高[1]，因此對惡性滋養葉細胞的治療研究非常必要。當前臨床常采用藥物化療方法治療惡性滋養葉細胞腫瘤，在不同的藥物化療方案中主要包括單藥化療與藥物聯合化療[2]，雖然兩類化療方法效果均較明顯，但化療后患者的生存率并不理想。而有研究報道：米非司酮對滋養葉細胞P糖蛋白的表達具有抑制作用，從而可能抑制腫瘤細胞的生長[3]。由此猜測：米非司酮很可能對惡性滋養葉細胞腫瘤的化療具有增效作用，本次研究就針對此問題選取2010年1月—2013年8月我院婦科收治的82例惡性滋養葉細胞腫瘤的患者進行了分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時期我院婦科收治的82例惡性滋養葉細胞腫瘤患者(均初次確診為惡性滋養葉細胞腫瘤)，經病史詢問、臨床表現、血清HCG水平及影像學照影，手術生理組織學均確診為初次惡性滋養葉細胞腫瘤，不患有其他惡性腫瘤疾病，無其他嚴重危及生命疾病，統一簽署自愿參與研究協議[3]。排除非初次確診為惡性滋養葉細胞腫瘤者，中途退出或其他違背研究要求者，不簽署自愿協議書者[4]。隨機分成實驗組與對照組各41例，實驗組年齡23～43(31.4±6.5)歲；依照TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。對照組年齡24～45(32.2±7.6)歲，依照TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。2組間年齡及TNM分期比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者治療開始進行卡鉑(100 mg/d)聯合甲氨蝶呤(18～20 mg/d)靜脈注射，5 d為1個療程，連續治療5 d后停止用藥，3周后開始為患者每天靜脈注射2 mg長春新堿，1周為1個療程，每完成1個療程間隔7 d后再開始下一個，依次循環。在此基礎上，實驗組患者給予配合化療期間的米非司酮25 mg/d，于清晨空腹口服?；熯^程中，每周進行定期復檢，主要檢查患者的肝腎功能指標、尿常規、血清HCG水平，并進行CT/MR及X射線等影像學檢測。

1.3療效評定標準[5]完全緩解(CR)：臨床癥狀完全或基本消失，尿HCG水平及宮腔肌跳完全恢復常態，化療2個療程后痊愈；部分緩解(PR)：臨床癥狀有明顯改善，尿HCG水平及宮腔肌跳有改善但未恢復常態；病情穩定(SD):化療后患者病情并無減輕也無加重；病情惡化(PD)：化療后患者病情較化療前惡化加重。以CR患者與PR患者例數之和為總有效例數。

1.4不良反應 包括貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉6種，依照WHO制定的相關標準判定為輕、重度[6]。

1.5統計學方法 研究中的數據結果應用SPSS 19.0統計軟件分析，計量數據以均數±標準差的形式表示，進行t檢驗；計數數據以百分率表示，進行卡方檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組化療效果比較 實驗組總有效率明顯比對照組高(P<0.05)，見表1。

表1 2組化療效果比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組不良反應情況比較 2組貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉輕度率與重度率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；實驗組總不良反應率為73%，對照組總不良反應率為85%，2組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組不良反應情況比較 例(%)

3 討 論

滋養葉細胞腫瘤是一種發病率較低的婦科腫瘤疾病，主要分為良性和惡性2種。其中惡性滋養葉細胞腫瘤主要是指絨毛癌變，嚴重影響患者的正常生活且預后較差，致死率較高，因此對惡性滋養葉細胞腫瘤的治療是臨床研究的一大重要課題。當前臨床常使用化療方法治療惡性滋養葉細胞腫瘤，其效果相對其他治療方法更可靠，但會引發較大的毒副作用[7]，所以選取合理的化療方案，在起到最佳療效的同時最大程度降低不良反應，是有效遏制惡性滋養葉細胞腫瘤病情惡化的關鍵。

臨床常見的惡性腫瘤化療方法大體可分為單種藥物與多種藥物化療2種。常用于惡性滋養葉細胞腫瘤化療的藥物主要有卡鉑、甲氨蝶呤以及長春新堿等[8]，其中甲氨蝶呤單獨用于化療的概率也較大，但甲胺蝶呤單獨用于惡性滋養葉細胞腫瘤化療的毒副作用非常嚴重，即使化療有效，但患者最終還會因為毒副作用致病終走向死亡。對此臨床提倡藥物聯合化療方法用于降低化療毒性。本次研究中就使用了卡鉑、甲氨蝶呤以及長春新堿3種藥物聯合，結果證實貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉幾項的重度反應率較低，總體來說藥物聯合化療在不良反應率的降低上起到了一定的作用。

本次研究中實驗組患者在接受化療的同時口服米非司酮片，總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，由此可見：米非司酮在卡鉑、甲氨蝶呤及長春新堿三者聯合化療惡性滋養葉細胞腫瘤的效果中具有增強作用。據之前文獻研究報道：米非司酮主要通過作用于腫瘤細胞中p-糖蛋白發揮對藥物化療惡性滋養葉細胞腫瘤起到增效作用[9]。而p-糖蛋白為腫瘤組織中阻擋化療藥物進入腫瘤的關鍵物質，p-糖蛋白主要經過外流泵的壓力將化療時進入腫瘤細胞的藥物壓出體外，從而使作用機制不同、化學結構相異的各種藥物間產生交叉耐受，以降低藥物對腫瘤的化療療效。由此，尋找一種毒副作用少，在對惡性滋養葉細胞腫瘤化療的過程中，能夠抑制p-糖蛋白發揮外泵化療藥物作用的藥物，是有效促進惡性滋養葉細胞化療效果的途徑。這種藥物對于化療的增效作用可從兩方面著手：一方面該藥物能夠抑制p-糖蛋白對化療藥物的外泵作用，增加腫瘤細胞內化療藥物的濃度，抑制腫瘤毒性藥物的外排，從而有效發揮毒性作用，促進腫瘤細胞的凋亡；另一方面該藥物以p-糖蛋白對藥物外泵為優勢，將mdr1基因植入完好的骨髓細胞，促進并保護機體的造血能力，在此基礎上加大化療藥物的使用劑量，以保證惡性腫瘤細胞中能達到有效發揮毒性作用的劑量。環包霉素A、奎尼丁以及米非司酮等多種藥物均有逆轉p-糖蛋白所介導的化療藥物耐受性作用。

近年隨著醫學研究的深入，米非司酮的臨床作用不斷被擴大，當前米非司酮主要用于緊急避孕及藥物流產領域，除此之外，該藥物還有抗癌作用[8]。米非司酮能夠競爭機體內的孕酮抗體，降低孕酮與抗體結合的機會，從而產生抵抗孕激素的作用，另兼并發揮類似糖皮質激素的作用，誘導腫瘤細胞死亡，抑制癌變的擴散與惡化，而對于米非司酮能夠影響p-糖蛋白介導化療藥物耐受作用的相關研究在我國尚少，但米非司酮能夠降低惡性滋養葉細胞腫瘤細胞中p-糖蛋白的表達，抑制腫瘤細胞的生長與分裂周期，作用機制為通過抵抗細胞DNA的復制，使腫瘤細胞的分裂無法由G0/G1期向S及G2/M期前進而停滯以實現抑制作用，于是由此猜想米非司酮除了可以抑制腫瘤細胞DNA的復制也可能對mdr1基因的表達發揮作用，證明米非司酮能夠影響p-糖蛋白表達，增效惡性滋養葉細胞腫瘤的化療作用，恰好符合本次研究結果。

研究證實，米非司酮除對惡性滋養葉細胞腫瘤化療有增效作用外，還對不良反應有影響[9]。本次研究依照WHO規定的惡性滋養葉細胞腫瘤化療的不良反應判定標準，對貧血、白細胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉六種不良反應情況進行了觀察，結果2組在各種不良反應的輕度率、重度率及6種不良反應總發生率比較差異均無統計學意義，2組均以貧血不良現象表現最多，以腹瀉不良現象出現最少。實驗組總不良反應比對照組低，但差異無統計學意義(P>0.05)，由此可見：米非司酮用于惡性滋養葉細胞腫瘤化療對不良反應率有降低作用，但降低效果不顯著。

綜上所述，米非司酮輔助惡性滋養葉細胞的化療能夠明顯提升治療效果，但對不良反應率降低作用不顯著，總觀來看，值得臨床推廣應用。

[1] 高俊麗. 惡性滋養細胞腫瘤50例臨床觀察[J]. 腫瘤基礎與臨床，2010，23(3)：251-252

[2] 劉婷婷，王杜平. 惡性滋養細胞腫瘤34例臨床分析[J]. 海南醫學，2011，22(2)：57-58

[3] 申敬東，許春苗，陳學軍，等. 3.0 T MRI在良、惡性滋養細胞腫瘤中的診斷價值[J]. 臨床放射學雜志，2014，33(1)：74-76

[4] 李杏杏，韓克. 卵巢癌腹腔化療的再評價[J]. 現代中西醫結合雜志，2013，22(17)：1930-1931

[5] Kalhor N，Ramirez P，Deavers MT，et al. Immunohistochemical studies of trophoblastic tumors[J]. Am J Surd Pathol，2009，33(4)：633-638

[6] 唐梅艷，唐冬艷. 兩種化療方案治療惡性滋養細胞腫瘤應用分析[J]. 當代醫藥，2012，19(5)：166-168

[7] 賴林. GP化療聯合艾迪注射液治療晚期老年非小細胞肺癌療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志，2013，22(3)：257-258

[8] 崔芳芳. 米非司酮抑制乳腺癌細胞增殖及促凋亡作用機理的初步研究[D]. 河南大學，2012

[9] Allan RW，Algood CB，Shih IM. Metastatic epithelioid troplioblastic tumor in a male patient with mixed germ-cell tumor of the testis[J]. Am J Surd Pathol，2009，33(12)：1902-1905

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.021

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1008-8849(2015)02-0172-03

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