連續性血液凈化治療膿毒癥的臨床療效及機制研究

鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫院腎病內科，陜西西安710054)

連續性血液凈化治療膿毒癥的臨床療效及機制研究

鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫院腎病內科，陜西西安710054)

膿毒癥的發病率、病死率明顯增加，是危重癥患者死亡的重要原因，但對其的臨床療效和機制尚不肯定，近年國內外關于膿毒癥治療的研究證實，連續性血液凈化(CBP)在膿毒癥的治療上可發揮明顯作用，使患者內環境和免疫內穩機制改善，扼制了一系列嚴重病理生理紊亂，提高了危重病救治成功率。本文將就CBP在膿毒癥中的臨床療效和研究進展做一綜述。

膿毒癥；危重癥；免疫過度激活；免疫過度抑制；免疫調節；連續性血液凈化治療

膿毒癥(SIRS/sepsis)是嚴重創傷、燒傷、休克及大手術后常見的臨床并發癥，可進一步發展成為膿毒性休克(Septic shock)和多器官功能障礙綜合征(MODS)，是導致危重癥患者死亡的重要原因。全球每年膿毒癥的發病人數超過1 800萬，死亡率則高達30%～70%。僅在美國每年約有75萬名膿毒癥患者，其中約22萬人死亡[1-3]。目前在我國雖然尚缺乏較為可信的相關統計資料，但如果按人口比例計算，我國每年罹患膿毒癥患者高達300萬人，死亡人數約100萬人。因此，對膿毒癥的發病機制進行研究以便采取相應措施進行防治是目前臨床工作中亟待解決的一個重要課題。

1 膿毒癥的機理解讀

既往觀點認為膿毒癥是一種持久的、失控的炎癥反應，系由感染等因素誘發的全身性炎癥反應綜合征(SIRS)。在膿毒癥發生時，嚴重創傷、感染等因素介導早期的炎癥反應，通過激活單核巨噬細胞和淋巴細胞釋放TNF、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等多種促炎癥反應因子(Th1因子)，并通過級聯反應逐級放大使其產生明顯增加，進而形成瀑布效應，使炎癥反應擴大乃至失去控制，同時凝血系統、補體系統均被異常激活，最終導致膿毒癥、多器官功障礙綜合征，嚴重時可造成機體死亡[4-6]。但近年來研究表明在膿毒癥早期高反應之后，若致病因子持續存在和/或在大量初始致炎因子的作用下，機體自身防御機制將出現明顯的抗炎癥反應，釋放抗炎癥介質，如IL-10、前列腺素E2等，如果此時炎癥反應不能及時、有效地控制，抗炎因子繼續過量釋放，機體則表現出免疫抑制狀態。此時，膿毒癥患者外周血單核細胞分泌細胞因子的能力受到損害，并且這種低反應表現不僅僅見于單核細胞，同樣也見于其他細胞。這種免疫細胞低反應伴血漿中抑制性細胞因子IL-10、前列腺E2明顯增高的現象稱為代償性抗炎反應綜合征(CARS)，或稱為“免疫麻痹”。此時患者體內抗炎因子(Th2因子)占據主導地位，機體喪失了識別和抵御致病因子的能力，而且重要臟器之間的正常功能和協同作用遭到破壞，此后迅速出現的、難以控制的繼發性感染是導致膿毒癥患者死亡的主要原因。故膿毒癥患者存在這種特異性免疫系統功能障礙，是膿毒癥患者感染不易控制，并導致預后不佳的原因之一[7-10]。這種免疫過度抑制狀態主要表現為單核細胞人類白細胞分化抗原(HLA-DR)表達水平降低、T淋巴細胞活性降低、單核細胞釋放多種細胞因子能力降低以及多形核白細胞的無反應性。造成機體出現免疫抑制的機制主要包括：(1)淋巴細胞亞群功能的轉換，指由以促炎反應為主的Th1細胞向以抗炎反應為主的Th2細胞的轉變。而且IL-10對Th1細胞具有抑制作用，對TNF-α、IL-1及趨化因子的生成具有抑制作用，可下調免疫應答。(2)T淋巴細胞無應答，指T淋巴細胞在接受外來抗原刺激后不能增殖和釋放細胞因子。(3)免疫細胞凋亡。在膿毒癥時，CD8+T細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和巨噬細胞雖并未出現細胞凋亡增加，但CD4+T細胞、B細胞和樹突狀T細胞凋亡明顯增加、細胞數目減少，從而使抗體生成減少、巨噬細胞的激活和抗原的遞呈能力下降，進而減弱機體抗感染能力。現已證實在動物實驗中抑制小鼠胸腺淋巴細胞的凋亡可以明顯減少菌血癥的發生，并可以提高膿毒癥小鼠的存活率。(4)巨噬/單核細胞抗原遞呈能力減弱。巨噬/單核細胞通過抗原遞呈HLA-DR受體復合物把吞噬的致病原信息傳遞給淋巴細胞，發揮免疫效應。研究表明膿毒癥患者外周血單核巨噬細胞表面表達HLA-DR降低，當HLA-DR表達水平＜30%時膿毒癥患者死亡率明顯增加[11-12]。

2 膿毒癥治療的探索

如上所述，由于膿毒癥患者可處于免疫過度激活或免疫過度抑制兩種狀態，曾經有學者試圖針對膿毒癥患者不同免疫狀態給予相應的免疫抑制劑或免疫增強劑治療，然而大多數的研究結果表明其療效并不十分肯定，甚至有較為明顯的毒副作用，即便是較為有益的研究結果亦有待于臨床工作中的進一步驗證。需要指出的是，在膿毒癥的發生過程中細胞因子或炎性介質之間存在著網絡系統的關系，而上述免疫治療只能在一定程度上阻斷介質和炎性細胞混雜網絡中的某一條途徑，并無法完全阻斷多種促炎因子或抗炎因子的生物學效應。而且促炎癥反應和抗炎癥反應二者既可以交替出現，也可以同時存在于患者體內，尤其是在患者體內同時存在SIRS和CARS兩種狀態時，究竟是應給予免疫增強劑還是給予免疫抑制劑難以抉擇。機體無論是處于免疫亢進還是免疫抑制狀態對機體都十分不利，炎癥反應的轉歸將取決于機體內部Th1/Th2以及促炎/抗炎介質產生的動態平衡，維持機體內環境穩定，特別是恢復機體免疫機能穩定可能是解決膿毒癥的唯一有效方法，因此上述免疫療法有相當局限性。而且有學者發現盡管過量的促炎因子對機體是有害的，但是適量的促炎因子在膿毒癥中亦有可能發揮有益的功能，完全阻斷促炎癥介質反而會增加膿毒癥患者的死亡率[13]。

在有關膿毒癥的免疫性療法未能取得進展之時，有學者將目光轉向膿毒癥的非特異性治療。有部分研究表明在對膿毒癥進行常規治療，如及時清除局部感染灶、維持血液動力學穩定以及呼吸支持治療同時，給予連續性血液凈化治療(CBP)能夠連續性、非選擇性的清除體內過度生成的促炎以及抗炎因子。既往研究表明經CBP治療后，膿毒癥患者體內無論是促炎因子還是抗炎因子均在一定程度上得以清除，體內致炎因子和抗炎因子比例(Th1/Th2)重新達到平衡，并且CBP治療可以提高單核細胞人類白細胞分化抗原(HLA-DR)表達水平，進而重塑機體免疫內環境穩態。并且其他學者研究發現針對不同免疫狀態膿毒癥患者，當患者處于免疫過度激活狀態-全身性炎癥反應綜合征(SIRS)時，經CBP治療后可以使那些早期免疫功能活躍者的單核細胞分泌過度活躍狀態得到明顯緩解；而當患者處于免疫過度抑制狀態-抗炎癥反應綜合征(CARS)時，經CBP治療后可以使膿毒癥患者體內抗炎因子分泌減少，單核細胞抗原遞呈功能明顯改善、HLA-DR表達水平升高，免疫抑制狀態在一定程度上有所緩和，并恢復白細胞的反應性[14-16]。

3 連續性血液凈化治療膿毒癥的療效及進展

因此，綜上所述，在膿毒癥治療過程中，CBP是近年來開展并發展起來的一種新的血液凈化技術，是借助血液凈化機緩慢、持續、等滲、全面清除體內或外源性有毒物質的一種治療方式，其清除過程是緩慢連續的，血液動力更穩定，清除的效果更好，目前已有臨床研究表明其發揮的不僅僅是單純清除體內血肌酐、尿素氮等小分子毒素和調整水電解質酸堿平衡等類似于常規血液透析治療的功效，更主要的是它能夠在一定程度上清除體內各種細胞因子、炎癥介質等常規血液透析所無法清除的中大分子物質，并且能夠改善單核細胞、淋巴細胞等免疫細胞的功能，進而發揮類似于“免疫調節”的作用[17-24]。通過上述機制，CBP的治療使患者內環境和免疫內穩機制得以重建，從根本上扼制了Sepsis所引發的一系列嚴重病理生理紊亂，這是CBP提高危重病救治成功率的關鍵[25-28]。

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1003—6350（2015）01—0079—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0024

2014-05-04)

陜西省科技研究社發攻關項目（編號：2012SF2-24）

徐麗娟。E-mail：xulijuan323@163.com