谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1基因多態(tài)性與腫瘤類疾病風險關(guān)系的Meta分析

狄?guī)r 朱芳華 翟俊霞 劉斯文

GSTM1作為二相解毒酶對發(fā)生各種疾病的風險起保護作用，GSTM1空白基因型使其酶活性喪失，易導致各種腫瘤類疾病。然而，由于各種腫瘤的致病機理不同，對GSTM1基因多態(tài)性的易感性也不同。Meta分析可以合并多項研究結(jié)果，擴大研究的樣本量，得到可信的結(jié)論。本研究全面調(diào)研 PubMed、Embase和Web of Science三大國際數(shù)據(jù)庫，全面總結(jié)出GSTM1空白基因與各種腫瘤類疾病易感性的關(guān)系。采用樣本量最大的結(jié)果進行總結(jié)，以期對國際發(fā)表的GSTM1基因多態(tài)性與多種腫瘤類疾病風險關(guān)系Meta分析結(jié)果有更全面的認識。

1 檢索第略

本文檢索PubMed、Embase和Web of Science三大國際數(shù)據(jù)庫谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1)基因多態(tài)性與腫瘤類疾病風險關(guān)系Meta分析的文獻，檢索策略為:(“glutathione S-transferase”or“GST”or“glutathione transferase M1”or“glutathione transferase mu 1”or“glutathione S transferase M1”or“glutathione S transferase mu 1”or“GSTM”or“GSTM1”)and(“polymorphism”or“polymorphisms”or“genetic polymorphism”or“DNA polymorphism”or“genotype”or“genotype heterogeneity”or“genetic heterogeneity“ or“genotype variation“or“genetic variation“)and(“Review Literature“ or“systematic review“ or“meta-analysis“ or“pooled analysis“or“HuGE review“)and(“cancer”or“tumor”or“tumour”or“neoplasm”or“carcinoma”or“glioma”or“meningioma”or“adenoma”or“l(fā)eukemia”or“myelodysplastic syndrome”or“ lymphoma”or“osteosarcoma”or“melanoma”)。

2 泌尿系統(tǒng)腫瘤

2.1 膀胱癌 2011年，Jiang等［1］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，綜合33個病例對照研究(病例組7 301例，對照組9405例)，得到總體上GSTM1空白基因可升高膀胱癌發(fā)病風險(風險比數(shù)比［odds ratio，OR］ =1.409，95% 可信區(qū)間［confidence interval CI］=1.267～1.568)。按人種分層分析，亞洲人 (OR=1.485，95%CI=1.295 ～1.704)和高加索人 (OR=1.434，95%CI=1.212 ～1.697)可升高膀胱癌發(fā)病風險。Xu等［2］對中國人群綜合8個研究共3 887個個體，得到中國人群GSTM1空白基因也可升高膀胱癌發(fā)病風險(OR=1.61，95%CI=1.41 ～1.84)。

2.2 腎細胞癌 Jia等［3］在2014年發(fā)表了GSTM1多態(tài)性與腎細胞癌風險 關(guān)系樣本量最大的Meta分析，綜合10個病例對照研究(病例組1 921例，對照組3 513例)，得到總體上、亞洲人群、高加索人群 OR(95%CI)值分別為 1.02(0.91 ～1.15)、1.16(0.83 ～1.62)、1.00(0.87 ～1.14)，差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

2.3 前列腺癌 迄今，Gong等［4］在2012年發(fā)表了樣本量最大的Meta分析，納入了44項研究(病例組7 893 例，對照組9 668 例)，得到總體上(OR=1.2854，95%CI=1.1405 ～ 1.4487)、亞洲人群(OR=1.4513，95%CI=1.1682 ～1.803)、高加索人群(OR=1.3028，95%CI=1.1093 ～1.5301)的 GSTM1 空白基因均可升高前列腺癌發(fā)病風險;而非洲人群無統(tǒng)計學相關(guān)性(OR=0.9108，95%CI=0.6943 ～1.1949)。

3 頭頸部腫瘤

3.1 頭頸癌 2012年，Zhang等［5］發(fā)表了樣本量最大的納入42項研究(病例組7 584例，對照組8 576例)的Meta分析，得出總體上(OR=1.145，95%CI=1.00 ～ 1.29)、亞洲人群(OR=1.48，95%CI=1.24～1.75)的GSTM1空白基因均可升高頭頸癌發(fā)病風險;而歐洲人群和南美人群無統(tǒng)計學意義相關(guān)。

3.2 腦腫瘤 腦腫瘤主要分為腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)和腦膜瘤(meningioma)兩大類。對于腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤，2013年Fan等［6］綜合10項研究(病例組2 433例，對照組6 043例)(樣本量最大)得到(OR=1.03，95%CI=0.92～1.15)GSTM1空白基因與腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。對于腦膜瘤，2014年Ding等［7］綜合4項關(guān)于高加索人的研究(病例組417例，對照組1 735例)得到GSTM1空白基因與腦膜瘤無統(tǒng)計學意義的相關(guān)(OR=1.17，95%CI=0.77～1.79)。

3.3 喉癌 2013年，Xiao等［8］納入24項研究(病例組2 809例，對照組4 478例)發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，得出總體上(OR=1.44，95%CI=1.19 ～ 1.73)、亞洲人(OR=1.89，95%CI 1.28 ～2.77)、高加索人(OR=1.17，95%CI=1.04 ～1.33)的GSTM1空白基因升高了喉癌的發(fā)病風險。

3.4 鼻咽癌 2013年，Wei等［9］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析(14項研究，病例組2 180例，對照組3 286例)得出總體上(OR=1.54，95%CI=1.28 ～1.86)、亞洲人(OR=1.53，95%CI=1.24 ～1.88)的GSTM1空白基因升高了鼻咽癌的發(fā)病風險。

3.5 口腔癌 2014年，Zhao等［10］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，納入39項研究(病例組4 704例，對照組 7 090 例)，得到總體上(OR=1.29，95%CI=1.20 ～ 1.40)、亞洲人(OR=1.39，95%CI=1.27～1.53)的GSTM1空白基因升高了口腔癌的發(fā)病風險，但高加索人(OR=0.99，95%CI=0.83 ～1.18)無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。Peng等［11］對中國人和印度人做了專門的Meta分析，得到中國人無統(tǒng)計學意義相關(guān)(OR=1.35，95%CI=0.68 ～ 2.68)，而印度人的GSTM1空白基因升高了口腔癌的發(fā)病風險(OR=1.59，95%CI=1.20 ～2.11)。2013 年，Zhang 等［12］對東亞人做了 Meta分析，得出東亞人總體上(OR=1.48，95%CI=1.09 ～ 2.00)、日本人(OR=1.56，95%CI=1.10～2.22)的 GSTM1空白基因升高了口腔癌的發(fā)病風險，而中國人(OR=1.35，95%CI=0.68 ～2.68)和韓國人(OR=1.35，95%CI=0.79 ～2.32)無統(tǒng)計學意義的相關(guān)。

3.6 甲狀腺癌 2012年，Li等［13］納入12項研究(病例組1 569例，對照組2 907例)，得到總體上(OR=1.08，95%CI=0.75 ～1.57)GSTM1 空白基因與甲狀腺癌發(fā)病風險間無統(tǒng)計學意義相關(guān)。

4 婦科腫瘤

4.1 乳腺癌 2010年，Qiu等［14］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，納入59項研究(病例組20 993例，對照組25 288例)，得到總體上(OR=1.10，95%CI=1.04 ～1.16)、高加索人(OR=1.05，95%CI=1.00 ～1.10)、亞洲人(OR=1.21，95%CI=1.08 ～1.35)GSTM1空白基因升高了乳腺癌的發(fā)病風險。2014年，萬國興等［15］納入15項研究(病例組5 176例，對照組5 890例)對中國人群進行meta分析結(jié)果顯示，中國人群中GSTM1空白基因升高了乳腺癌發(fā)病風險(OR=1.34，95%CI=1.12 ～1.60)。

4.2 宮頸癌 2011年，Wang等［16］綜合 14項研究(病例組1 514例和對照組1 907例)得到總體上(OR=1.32，95%CI=1.06 ～1.66)、亞洲人(OR=1.47，95%CI=1.11 ～ 1.94)、中國人(OR=2.01，95%CI=1.46 ～2.79)、印度人(OR=1.84，95%CI=1.37～2.48)GSTM1基因缺失可能增加宮頸癌的發(fā)病風險;而高加索人(OR=0.96，95%CI=0.73 ～1.27)、韓國人(OR=1.02，95%CI=0.73 ～1.44)、日本人(OR=0.85，95%CI=0.56 ～1.28)、泰國人(OR=1.02，95%CI=0.56 ～1.84)差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

4.3 卵巢癌 2010年，Economopoulos等［17］綜合8項研究(病例組2 357例和對照組3 044例)得到總體上(OR=1.03，95%CI=0.87 ～1.23)特別是高加索人(OR=0.98，95%CI=0.87 ～1.09)GSTM1 空白基因與卵巢癌發(fā)病風險上差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

5 消化系統(tǒng)腫瘤

5.1 結(jié)直腸腺瘤 2012年，Zhao等［18］納入5項研究(病例組2 658例和對照組2 196例)得到總體上(OR=1.01，95%CI=0.90 ～1.13)GSTM1 空白基因與結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

5.2 結(jié)直腸癌 到目前為止，關(guān)于此方面樣本量最大的是2010年 Economopoulos等［19］發(fā)表的 Meta分析，共納入44個研究(病例組11 998例和對照組17 552例)，得到總體上(OR=1.114，95%CI=1.040 ～1.194)、高加索人(31 個研究，OR=1.150，95%CI=1.060～1.248)都提示GSTM1空白基因升高了結(jié)直腸癌的患病風險。關(guān)于亞洲人，樣本量最大的是 Cai等［20］2014年發(fā)表的 Meta分析(17項研究，病例組5 907例和對照組 9 726 例，OR=1.14，95%CI=1.013～1.29)，提示亞洲人GSTM1空白基因升高了結(jié)直腸癌的患病風險。關(guān)于中國人，樣本量最大的是Wang等［21］2012年發(fā)表的Meta分析(17項研究，病例組2 987例和對照組 6 240例，OR=1.12，95%CI=0.97～1.28)，提示中國人 GSTM1空白基因與結(jié)直腸癌發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

5.3 食道癌 2009年，Zhou等［22］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，綜合20項研究(病例組1 947例和對照組 3 508例)，得到總體上(OR=1.29，95%CI=1.01 ～1.65)、亞洲人(14 項研究，病例組1 552例和對照組 2 541 例，OR=1.41，95%CI=1.01～1.97)提示二者GSTM1空白基因升高了食道癌的患病風險;高加索人(6項研究，病例組395例和對照組967 例，OR=1.08，95%CI=0.84 ～1.38)提示其GSTM1空白基因與食道癌發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。2013年，Zhong等［23］得出中國人群(18項研究，病例組1947例和對照組3 506例，OR=1.49，95%CI=1.11～2.00)GSTM1空白基因升高了食道癌的患病風險。

5.4 膽管癌 2014年，Sun等［24］發(fā)表了這方面樣本量最大的Meta分析，綜合4項研究(共1 287人)，得到總體上(OR=1.13，95%CI=0.88 ～1.46)、高加索人(OR=1.17，95%CI=0.77 ～1.79)、亞洲人(OR=1.11，95%CI=0.81 ～1.53)均提示 GSTM1 空白基因與膽管癌發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

5.5 胃癌 2014年，Lao等［25］進行了這方面最大樣本量的 Meta分析，得到總體上(54項研究，OR=1.207，95%CI=1.106 ～1.317)、亞洲人(24 項研究，OR=1.264，95%CI=1.164 ～ 1.422)、高加索人(29項研究，OR=1.154，95%CI=1.008 ～1.321)均提示GSTM1空白基因升高了胃癌的患病風險。

5.6 肝細胞癌 2014年，Shen等［26］發(fā)表了這方面最大樣本量的Meta分析，得到總體上(32項研究，共10 729例，OR=1.31，95%CI=1.07 ～1.61)、東亞人(24 項研究，OR=1.28，95%CI=1.02 ～1.60)、印度人(3 項研究，OR=2.45，95%CI=1.25 ～4.79)均提示GSTM1空白基因升高了肝細胞癌的患病風險;而高加索人(2 項研究，OR=0.70，95%CI=0.26 ～1.88)和非洲人(3 項研究，OR=1.21，95%CI=0.80 ～1.81)均提示無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。同年，Liu等［27］發(fā)表了關(guān)于中國人群樣本量最大的Meta分析(26項研究，病例組3 769例和對照組5 517例，OR=1.50，95%CI=1.25 ～1.80)，提示 GSTM1 空白基因升高了肝細胞癌的患病風險。

5.7 胰腺癌 2013年，F(xiàn)an等［28］發(fā)表的Meta分析得到總體上(9項研究，病例組1 617例和對照組2 811例，OR=1.11，95%CI=0.69 ～1.80)、高加索人(6 項研究，病例組1 119例和對照組1 830例，OR=0.95，95%CI=0.82～1.11)、亞洲人(1 項研究，病例組17例和對照組52 例，OR=1.15，95%CI=0.37 ～3.59)、非洲人(1項研究，病例組26例和對照組36例，OR=0.83，95%CI=0.29 ～2.38)均提示 GSTM1 空白基因與胰腺癌發(fā)病風險上差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

6 循環(huán)系統(tǒng)腫瘤

6.1 白血病 白血病分為急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、急性非淋巴細胞白血病(acute non-lymphoblastic leukemia，ANLL)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性髓細胞性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和急性非淋巴細胞白血病(chronic non-lymphoblastic leukemia，CNLL)。

關(guān)于兒童ALL，Moulik等［29］2014年發(fā)表樣本量最大的Meta分析，納入22項研究(病例組3 311例和對照組4 903 例)，總體上(OR=1.29，95%CI=1.10 ～1.62)、亞洲人(9 項研究，OR=1.54，95%CI=1.12 ～2.10)提示GSTM1空白基因升高了兒童ALL的患病風險;而白種人(11項研究，OR=1.13，95%CI=0.96 ～1.35)、黑種人(2 項研究，OR=1.62，95%CI=0.96～2.73)均提示無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。關(guān)于中國人群(4 項研究，OR=2.64，95%CI=1.80 ～3.87)Ma等［30］在 2014年發(fā)表了相關(guān)的 Meta分析提示GSTM1空白基因升高了兒童ALL的患病風險。Tang等［31］在2013年發(fā)文，關(guān)于兒童AML總體上(4項研究，OR=1.24，95%CI=0.70 ～2.19)，關(guān)于兒童 ANLL總體上(2 項研究，OR=1.21，95%CI=0.69 ～2.14)，均提示GSTM1空白基因與兒童 AML和兒童ANLL發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。關(guān)于中國人群的兒童AML，Ma等［30］仍得出GSTM1空白基因升高了中國兒童 AML的患病風險(2項研究，OR=2.28，95%CI=1.17 ～4.43)。

關(guān)于 AML，He等［32］2014 年的 Meta分析表明總體上(24項研究，AML組4 852人和對照組8 639人，OR=1.16，95%CI=1.08 ～1.25)、東亞人(6 項研究，AML組1 263人和對照組2 514人，OR=1.22，95%CI=1.05～1.42)、混合人種(7 項研究，AML 組1 299人和對照組 1 856 人，OR=1.27，95%CI=1.09 ～1.47)GSTM1空白基因均升高了AML的患病風險;而高加索人(11項研究，AML組2 290人和對照組4 269人，OR=1.08，95%CI=0.97 ～ 1.20)GSTM1 空白基因與AML發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。關(guān)于亞洲人的急性白血病，Tang等［33］2014年的Meta分析表明亞洲人的GSTM1空白基因升高了AML(10項研究，OR=1.58，95%CI=1.14 ～ 2.20)、ALL(13 項研究，OR=1.39，95%CI=1.02 ～1.90)的患病風險。

關(guān)于CML，He等［34］2014 年的Meta分析表明總體上(14項研究，CML組1 175人和對照組3 060人，OR=0.94，95%CI=0.81 ～1.08)GSTM1 空白基因與CML發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。關(guān)于CLL，Zintzaras［35］等2009年的Meta分析表明總體上(5項研究，OR=1.41，95%CI=0.82 ～2.42)和白種人(4 項研究，OR=1.49，95%CI=0.76 ～2.92)GSTM1 空白基因與CML發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

6.2 淋巴瘤 2013年，Bin等［36］發(fā)表的Meta分析表明GSTM1空白基因與淋巴瘤總體上(11項研究，OR=0.93，95%CI=0.82 ～1.06)、霍金淋巴瘤(4 項研究，OR=0.93，95%CI=0.76 ～1.28)、非霍金淋巴瘤(8 項研究，OR=0.96，95%CI=0.83 ～1.11)發(fā)病風險上均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

6.3 骨髓增生異常綜合征 2010年，Dahabreh等［37］發(fā)表的Meta分析提示總體上(10項研究，病例組1 161例和對照組 1 668 例，OR=1.02，95%CI=0.82 ～1.28)、高加索人(8項研究，病例組996例和對照組1 349例，OR=1.04，95%CI=0.79 ～1.37)、東亞人(1項研究，病例組116例和對照組43例，OR=1.07，95%CI=0.53～2.16)GSTM1空白基因與骨髓增生異常綜合征的發(fā)病風險均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

7 其他腫瘤

7.1 肺癌 最近發(fā)表的Meta分析是2015年Liu等［38］發(fā)表的總體上(38項研究，包括高加索人、中國人、日本人，OR=1.15，95%CI=0.98 ～ 1.36)GSTM1空白基因與肺癌發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。關(guān)于東亞人，樣本量最大的Meta分析是2014年Zhao等［39］發(fā)表的(35項研究，肺癌組5 909例和對照組7 067例，OR=1.30，95%CI=1.17 ～1.45)，關(guān)于中國人，樣本量最大的Meta分析是2014年Liu等［40］發(fā)表的(68項研究，肺癌組8 649例和對照組10 380例，OR=1.20，95%CI=1.16 ～1.25)均提示 GSTM1 空白基因升高了肺癌的患病風險。

7.2 骨肉瘤 2014年，Wang等［41］發(fā)表的 Meta分析納入6項研究，非空白基因與空白基因比為OR=1.24，95%CI=0.68 ～2.23，提示 GSTM1 空白基因與骨肉瘤發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

7.3 黑色素瘤 2011年，Nie等［42］發(fā)表的 Meta分析(8項研究，病例組1 349例和對照組1 560例，OR=1.09，95%CI=0.94 ～1.27)提示 GSTM1 空白基因與黑色素瘤發(fā)病風險上無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

7.4 皮膚癌 2013年，Peng等 發(fā)表的 Meta分析提示總體上(19項研究，病例組4 275例和對照組4 255 例，OR=1.01，95%CI=0.93 ～1.11)、高加索人(16 項研究，OR=0.99，95%CI=0.90 ～1.09)、亞洲人(3 項研究，OR=1.36，95%CI=0.68 ～2.74)、基細胞癌(11 項研究，OR=1.06，95%CI=0.92 ～1.21)、鱗狀細胞癌(7 項研究，OR=0.97，95%CI=0.76～1.24)GSTM1空白基因與其發(fā)病風險均無統(tǒng)計學意義的相關(guān)性。

本文得出總體上GSTM1空白基因升高了患病風險的腫瘤類疾病有:膀胱癌、前列腺癌、頭頸癌、喉癌、鼻咽癌、口腔癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、兒童急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病;GSTM1空白基因與患病風險無統(tǒng)計學意義相關(guān)的腫瘤類疾病有:腎細胞癌、腦腫瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸腺瘤、膽管癌、胰腺癌、兒童急性髓細胞性白血病、兒童急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、霍金淋巴瘤、非霍金淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、肺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、基細胞癌、鱗狀細胞癌。本文也總結(jié)了各個人種對于各種腫瘤類疾病的易感性，較為全面的反應(yīng)了其相關(guān)關(guān)系。

由于本研究最后的檢索日期為2015年2月20日，在這個日期以后發(fā)表的Meta分析未包含到本文內(nèi)。另外，各個原始研究存在臨床異質(zhì)性，各種遺傳因素、環(huán)境和飲食等因素的相互作用都是客觀存在的，單一的GSTM1基因多態(tài)性Meta分析無法全面解釋這些作用。盡管存在以上局限性，本文全面總結(jié)的GSTM1基因多態(tài)性與多種腫瘤類疾病相關(guān)性的Meta分析結(jié)果，為研究其發(fā)病風險提供了遺傳方面的其中一條線索。

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