尿多酸肽注射液的臨床研究進展

王淑梅

尿多酸肽注射液的臨床研究進展

王淑梅

尿多酸肽;作用機制;研究進展

尿多酸肽注射液，商品名“喜滴可”，是中美合資合肥永生制藥有限公司開發研制，屬國家西藥一類新藥。于2004年12月，通過SFDA審核批準上市。尿多酸肽注射液是從男性新鮮尿液中經酸化、吸附、洗脫、真空干燥等過程提取的多種有機酸和多種分子量在6 000 D以下的多肽組成的無菌水溶液，主要成分有馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺、4-羥基苯乙酸、5-羥基吲哚乙酸和多肽等。尿多酸肽與化療藥物聯合應用，可用于晚期乳腺癌、非小細胞肺癌的輔助治療。近些年來，通過不斷對尿多酸肽的藥理及臨床應用研究，發現其抗腫瘤作用廣泛，不良反應小等特點，本文將其作用機制及目前臨床研究進展綜述如下。

1 作用機制

1.1 誘導細胞分化 癌細胞是一種變異細胞，在其分裂與分化過程中發生了差錯，所以具有無限生長，轉化和轉移的特點，留在分裂周期運轉不息不能進入終末分化，因此，有些學者認為細胞分化被阻斷是癌癥的最中心問題，而目前誘導分化治療已經成為腫瘤化療的一個新的領域［1］。尿多酸肽作為細胞誘導分化劑，是通過直接作用于腫瘤細胞異常甲基轉移復合酶，發揮誘導多種腫瘤細胞凋亡和分化的作用。經研究表明發揮誘導分化作用的成分為尿多酸肽提純出來的紅色物質尿赤素，它是tRNA甲基轉移酶的抑制劑，而且其抑制作用是在不影響癌細胞生長的低劑量便可協同促進癌細胞的終末分化［2］。

1.2 誘導細胞凋亡 細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，是正常的生理過程，也是抗腫瘤藥物的一種作用機制。尿多酸肽加入骨髓增生異常綜合征(MDS)，白血病和淋巴瘤細胞株以及MDS原代細胞和正常人骨髓單個核細胞后，MTT法研究結果顯示尿多酸肽可在體外抑制MDS細胞株、白血病、淋巴腫瘤細胞株及MDS原代細胞株的生長，但不影響正常人骨髓單個核細胞的生長，其作用機制主要為通過影響PI3K/Akt/NF-κB生存信號通路發揮靶向作用而誘導細胞凋亡［3］。

蔡安明等［4］通過細胞計數法，RT-PCR，流式細胞術，DNA Ladder實驗等方法研究表明尿多酸肽通過降低凋亡抑制蛋白家族的新成員survivin基因表達的途徑從而達到促進急性早幼粒細胞白血病細胞株和耐藥全反式維甲酸細胞株細胞凋亡的目的。

1.3 逆轉細胞耐藥 多藥耐藥(MDR)是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性的同時，對其他多種抗腫瘤藥物產生交叉耐藥的現象，也是多數藥物治療失敗的原因。有學者認為腫瘤細胞發生耐藥性與DNA甲基化狀態可能相關［5］，廖明徵等［2］已經證實尿多酸肽可直接作用于腫瘤細胞異常甲基轉移酶，可以認為尿多酸肽是通過這種機制，誘導細胞凋亡并逆轉腫瘤細胞的耐藥性。在體外研究中，徐建業等［6］將尿多酸肽與敏感細胞KBV和耐長春新堿細胞株KBV200進行研究。采用MTT法、形態學、生化學及流式細胞術法分析尿多酸肽對于細胞的存活率及凋亡率，尿多酸肽與長春新堿聯合可明顯提高長春新堿對KBV200的細胞毒性作用，結果表明尿多酸肽可以增加耐藥腫瘤細胞對于抗腫瘤藥物的敏感性，逆轉腫瘤細胞耐藥。

2 用法用量

尿多酸肽注射液與化療聯合應用，每次300 ml(含馬尿酸900 mg、苯乙酰谷氨酰胺1 050 mg、4-羥基苯乙酸 150 mg、5-羥基吲哚乙酸 30 mg和多肽450 mg)，每天1次，于化療前7 d開始給藥，于化療的當天停用本品，共2～3周期。孕婦及哺乳期、老年人、兒童用藥安全性及用法用量目前尚不明確。應當注意身體極度衰竭的患者應慎用尿多酸肽注射液。

3 毒性和不良反應

尿多酸肽注射液作為非細胞毒性抗腫瘤藥物，對腫瘤細胞具有靶向作用，毒性等相對于其他化療藥物小。在尿多酸肽注射液Ⅰ期臨床耐受性研究中，外周靜脈給藥連用5 d，不良反應主要為靜脈炎，發生率為94%，其次為胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐、腹瀉等，大部分為輕中度程度。采用將尿多酸肽注射液鎖骨下靜脈置管給藥28 d，沒有靜脈炎發生，無化療藥物所引起的嚴重胃腸道和嚴重骨髓抑制等不良反應。隨后的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，其毒副作用亦輕微，主要為頭痛，重要臟器心、肝、腎等未造成毒副作用［7］。

4 臨床研究進展

4.1 尿多酸肽對肺癌的臨床研究 肺癌按組織病理學分類分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩種，而NSCLC占肺癌的85%左右。對于肺癌的治療主要包括手術，放療，化療，生物免疫，靶向治療等。而化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌患者需要接受化療治療，但化療帶來的不良反應也是導致患者化療失敗的主要原因。尿多酸肽作為非細胞毒抗腫瘤制劑用于肺癌的輔助治療，可減少化療后的不良反應［8］。

鑒于尿多酸肽注射液治療25例晚期癌癥患者Ⅱ期臨床試驗，采用不分組尿多酸肽注射液300 ml靜脈滴注與鎖骨下靜脈穿刺給藥，每天1次，連續用藥4～8周。入組患者中可評價療效的患者分別為原發性肝癌7例、肺癌3例、大腸癌4例、食管癌2例、腦膠質瘤3例、胃癌2例，胰腺癌3例。通過實體瘤的療效觀察，生活質量的測定及毒副作用的評定，呈現出尿多酸肽注射液具有一定的抗腫瘤作用，可顯著改善患者生活質量，且毒副作用輕微［9］。

在Ⅱ期臨床試驗研究完成的基礎上，大連醫科大學附屬二院開展了尿多酸肽聯合化療治療晚期腫瘤Ⅲ期臨床研究。根據入選標準，選定53例患者作為研究對象，試驗組與對照組采用統一隨機法，試驗組非小細胞肺癌32例，乳腺癌12例，原發性肝癌1例;對照組非小細胞肺癌2例，乳腺癌6例。試驗組采用尿多酸肽注射液300 ml鎖骨下深靜脈置管給藥聯合不同的化療方案，1次/d，化療前連續用藥7 d，再與化療聯合應用2～3周。對照組采用與試驗組單藥相同的化療方案治療。通過觀察指標顯示尿多酸肽聯合化療藥物可以提高化療藥物的治療效果，患者的生活質量明顯改善，而且毒副作用并未增加［10］。

2009年1月至2011年2月復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院化療科應用尿多酸肽聯合化療治療晚期復治的非小細胞肺癌患者，對67例患者進行隨機分組:治療組(35例)，采用尿多酸肽與非小細胞肺癌常用藥物(包括紫杉類、鉑類、蓋諾、澤菲、培美曲賽);對照組(32例)，為單純化療組，化療藥物與治療組相同。研究結果顯示治療組對腫瘤控制率為60%，對照組對腫瘤控制率為37.5%，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)，表明尿多酸肽聯合化療藥物對晚期復治NSCLC療效確定，且不良反應輕微，患者可以耐受［11］。

4.2 乳腺癌 在尿多酸肽治療乳腺癌Ⅱ期臨床試驗研究中，采用尿多酸肽注射液單藥300 ml鎖骨下深靜脈置管點滴給藥治療乳腺癌患者。根據入組標準，入組患者為17例，通過完成與腫瘤療效有關的影像學檢查的，除2例因故未能統計療效外15例患者中緩解(PR)2例，好轉(MR)1例，穩定(SD)6例，部分進展(PD)6例，緩解率為13.33%，好轉率為20%，研究結果顯示尿多酸肽注射液對乳腺癌的治療有一定的效果，且患者的生活質量有效改善率為50%，顯著提高患了者的生活質量［12］，毒副作用主要為消化道反應。在上述Ⅲ期臨床研究中，也表明尿多酸肽對乳腺癌患者有一定的治療效果。

隨后，多位學者對于尿多酸肽與乳腺癌細胞株的作用進行體外研究。郭小泉等［13］將尿多酸肽與乳腺癌細胞株MCF-7和MDA-MB-231一起進行體外培養，通過觀察尿多酸肽對乳腺癌細胞株生長曲線方面的影響，顯示結果表明尿多酸肽可以抑制乳腺癌細胞株的生長和增殖的能力。其還可誘導乳腺癌細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達，乳腺癌細胞ICAM-1被誘導可以增加其對殺傷細胞作用的敏感性，此研究為尿多酸肽治療乳腺癌提供了有力的實驗依據。鄭偉等［14］通過尿多酸肽對乳腺癌細胞株的生長、增殖及對凋亡抑制因子(bcl-2)的等影響的研究，結果表明尿多酸肽可誘導乳腺癌細胞的凋亡，減少乳腺癌細胞bcl-2的表達。

4.3 肝癌 尿多酸肽注射液的Ⅱ期、Ⅲ期的臨床試驗研究均證實對于肝癌患者的治療有一定的效果，尤其Ⅲ期的臨床試驗研究對肝癌的患者的有效率達到了14.29%。

李湛君等［15］公布尿多酸肽對肝癌細胞 Smmu 7721在體內體外的實驗研究，體外研究:尿多酸肽注射液與肝癌細胞Smmu 7721共同培養，利用MTT法測定尿多酸肽注射液對于細胞的抑制作用，結果顯示尿多酸肽注射液對于肝癌細胞Smmu7221有明顯的抑制作用，并呈現出量效關系;體內研究:采用體內腫瘤試驗的方法，將肝癌細胞Smmu 7721皮下接種于裸鼠背部，選用接種成功的裸鼠隨機分組，陽性組注射環磷酰胺，對照組注射0.9%氯化鈉溶液，試驗組為尿多酸肽注射液，根據腫瘤重量，計算抑瘤率，得出結果為尿多酸肽注射液劑量在1 000～2 000 mg/kg時與對照組的差異存在顯著性差異，具有明顯抑制腫瘤的作用。

2002年，尿多酸肽注射液治療15例晚期肝癌患者的臨床觀察中，尿多酸肽注射液治療4周，PR 1例，SD 12例，PD 2例，無1例完全好轉(CR)，在研究中發現肝癌晚期患者出現肝功能明顯減退癥狀，尿多酸肽藥可使患者肝功能好轉，生活質量明顯改善，且不良反應輕微。尿多酸肽注射液為無法進行化療的患者提供了新的希望［16］。

4.4 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，為難治性血液病。在體外研究中，尿多酸肽注射液對于MDS細胞株有明顯的誘導凋亡的作用。2005年5月啟動了多中心臨床試驗評價尿多酸肽治療骨髓增殖異常綜合征研究，25家醫院共入組患者126例，有效病歷117例，總的有效率為76.9%，其中，CR為4.3%，PR為18.8%。絕大多數的患者可以耐受尿多酸肽注射液的治療。而且藥物造成的不良反應輕微，主要是胃腸道反應，如惡心(23.7%)，嘔吐(7.7%)，靜脈炎和肢體疼痛(7.7%)。研究結果顯示，尿多酸肽注射液治療MDS療效確定，安全性好，值得臨床工作者推廣應用［17］。

4.5 其他疾病治療 尿多酸肽對于多種腫瘤細胞具有誘導凋亡的作用。多發性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細胞病，目前仍是一種不可治愈的疾病。葉寶東等［18］研究尿多酸肽注射液可抑制多發性骨髓瘤細胞株RPMI8226的細胞增殖，并且通過細胞死亡的受體誘導細胞凋亡。

王紅艷等［19］將尿多酸肽注射液加入人膠質瘤細胞SWO-38后，可使SWO-38細胞增殖及集落的形成均呈現明顯的抑制。在裸鼠的抑瘤試驗中，給予尿多酸肽治療后，腫瘤細胞的生長速度減慢，試驗組的腫瘤細胞體積小于對照組(P＜0.05)，結果顯示尿多酸肽對人膠質瘤細胞SWO-38細胞有一定的抑瘤作用。

目前為止筆者所見，尿多酸肽治療白血病的研究很少，僅有體外研究，研究的結果表明其可抑制慢性髓性白血病(CML)K562細胞的增值，促進K562細胞凋亡［20］。

體外研究試驗為臨床應用提供新的思路，為尿多酸肽注射液可以廣泛應用于抗腫瘤領域提供基礎。

隨著人們對腫瘤的不斷認識，隨著醫藥事業研究的不斷發展，對于惡性腫瘤的藥物治療也邁入了新的臺階，尋找選擇性好，毒副作用小的藥物一直都是醫藥學工作者的目標，近些年細胞分化誘導劑對于腫瘤治療日益得到學者們的重視。

尿多酸肽注射液作為中國自主研發的一種新型細胞分化誘導劑，應用前景廣泛，屬于非細胞毒性藥物，可誘導腫瘤細胞分化及凋亡，逆轉腫瘤細胞耐藥。大量的臨床研究證明，無論是聯合化療還是單藥治療肺癌、乳腺癌、肝癌和MDS均有一定的療效。并且與傳統的化療藥物相比，尿多酸肽注射液耐受性好，毒性小，最常見的不良反應為靜脈炎，但改為深靜脈給藥，發生率極大降低，患者的依從性好較少因為不能耐受而停藥，還能夠改善患者的生活質量。

目前為止，尿多酸肽注射液在體內藥物代謝動力學方面的研究欠缺，還不能完全指導臨床個體化給藥，而且對于特殊人群用藥安全性方面的的問題也沒有明確，如何能夠提高藥物穩定性，是否可以通過改變劑型使患者使用更方便等問題仍然需要藥學工作者和醫學工作者共同努力去完善，只有不斷的充實各項研究尿多酸肽注射液才會有更廣闊的應用前景。

1 Potter VR.Phenotypic diversity in experimental hepatoma-concept of partially blocked ontogeny.Br J Cancer，1978，38:1.

2 廖明徽，廖冰費.甲基轉移酶抑制劑作為腫瘤誘導分化療法的優良分化幫助劑.中國腫瘤，2002，11:166-168.

3 黃健.尿多酸肽抗骨髓增生異常綜合征(MDS)作用及其機制的實驗研究.浙江大學研究生學院，2008.

4 蔡安明，萬海英，周宏.尿多酸肽對急性早幼粒細胞白血病細胞系.同濟大學學報:(醫學版)，2010，31:40-43.

5 Liau MC，Long Y，Liau CP，et al.Prevention of drug induced DNA hypermethylation by antieopaston compoemts.Int J Exp Clin Chemother，1992，5:19-27.

6 徐建業，周琦，盧萍.細胞分化劑對腫瘤細胞凋亡的誘導與耐藥性逆轉.中華內科雜志，2000，39:37-39.

7 李青，馮奉儀，董梅，等.尿多酸肽注射液Ⅰ期臨床耐受性研究.中國新藥雜志，2002，11:561-563.

8 王紅兵，王亞麗，劉德生，等.尿多酸肽對人肺腺癌A549細胞的作用及人肺腺癌A549細胞株E-cadherin基因甲基化的研究.實用癌癥雜志，2010，25:445-452.

9 張陽，趙金波.尿多酸肽治療25例晚期癌癥患者Ⅱ期臨床觀察.中國腫瘤，2002，11:673-675.

10 趙金波，張陽，楊小燕，等.尿多酸肽聯合化療治療晚期腫瘤Ⅲ期臨床研究.腫瘤學雜志，2004，10:125-126.

11 鄭鴻，陶莉，肖謎.CDA-Ⅱ聯合化療治療晚期復治非小細胞肺癌的臨床觀察.中國癌癥雜志，2012，22:873-875.

12 孟志強，黃雯霞，王振玖.尿多酸肽治療乳腺癌Ⅱ期臨床研究.中國腫瘤，2002，11:113-114.

13 郭小泉，鄭偉，陳凜，等.細胞分化劑尿多酸肽誘導乳腺癌細胞ICAM-1表達的實驗研究.軍醫進修學院學報，2005，26:389-393.

14 鄭偉，馬林，陳凜，等.尿多酸肽誘導乳腺癌細胞凋亡及相關基因表達的實驗研究.軍醫進修學院學報，2007，28:81-83.

15 李湛君，張義興.尿多酸肽對人肝癌細胞Smmu7721體內體外抑制作用.藥物分析雜志，2001，21:185-188.

16 高也陶，時善全，顧芳樂，等.尿多酸肽注射液治療晚期肝癌15例.中國腫瘤，2002，11:110-112.

17 邱林，馬一蓋，張茵，等.多中心臨床試驗評價尿多酸肽治療骨髓增殖異常綜合癥的有效性和安全性.中國處方藥，2008，9:80.

18 葉寶東，沈一平，周郁鴻，等.尿多酸肽誘導多發性骨髓瘤細胞凋亡的實驗研究.浙江中醫藥大學學報，2010，34:650-657.

19 王紅艷，鐘雪云，涂永生，等.CDA-Ⅱ誘導人膠質瘤細胞分化與抑瘤的作用.中國藥理學通報，2006，22:180-184.

20 宋輝，楊濤，郭媛媛，等.尿多酸肽對慢性髓性白血病K562細胞增殖及凋亡的影響.實用臨床醫藥雜志，2013，17:1-4.

R 917

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1002-7386(2015)18-2838-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．18．042

061000 河北省滄州市人民醫院藥學部

2015-01-19)