雙相情感障礙復發風險因素的研究進展

杜義敏 程月紅

·綜述與講座·

雙相情感障礙復發風險因素的研究進展

杜義敏 程月紅

雙相情感障礙;復發;風險因素

雙相情感障礙(bipolar disorder，BPD)是以情感或心境異常改變為主要特征的一組精神障礙，伴有與異常心境相適應的認知、行為、心理生理以及人際關系方面的改變或紊亂，一般分為雙相Ⅰ型、雙相Ⅱ型、混合型、快速循環型等。其終生患病率為2.6%～7.8%［1］，約占精神科情感障礙的50%。雙相障礙病程復雜，社會功能殘疾和自殘、自殺率相對較高，復發率高達90%［1］，不僅患者痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，預防或延緩雙相障礙的復發是我們研究的焦點。本文就雙相情感障礙復發風險因素研究進展加以綜述。

1 藥物影響因素

1.1 藥物選擇治療雙相障礙的藥物大致可分為心境穩定劑、非典型抗精神病藥物和抗抑郁藥物，無論雙相障礙屬于哪種臨床亞型，心境穩定劑是核心的治療藥物。該類藥物對躁狂或抑郁發作具有治療和預防復發的作用，且減少躁狂或抑郁轉相，從而降低循環發作。目前，公認的心境穩定劑有鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等［2］。另外，拉莫三嗪、加巴噴丁等一些抗癲癇藥，以及氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平等非典型抗精神病藥也具有心境穩定劑的作用［3］。有研究認為非典型抗精神病藥物是潛在的心境穩定劑，對躁狂和抑郁均有效，一般認為氯氮平、奧氮平抗躁狂作用優于抗抑郁作用［4］。通過研究表明，長期應用非典型抗精神病藥物可有效的防止這類疾病復發［2-4］。

1.2 藥物聯合治療一項處方調查的結果顯示，許多雙相障礙的患者都采用了長期而規律的聯合治療方案，方案中最常見的是鋰鹽聯用抗精神病藥物［5］。另一項長期使用鋰鹽的研究中，76%的雙相障礙患者在鋰鹽治療之前，曾使用過抗精神病藥物;30%的患者在鋰鹽維持治療期合并了抗精神病藥物。同樣的研究者發現穩定至少1年以上的雙相障礙門診患者，70%的患者一直維持抗精神病藥治療［5］。在雙相障礙的維持治療中，抗精神病藥物使用如此普遍，其效果尚無充足的證據。Peselow等［5］對無對照組的臨床個案報道作了回顧性分析，評價聯合治療和單用鋰鹽治療雙相障礙患者的預防作用有無差異。應用鋰鹽預防治療出現躁狂復發的患者，分別合用了抗精神病藥、卡馬西平或苯二氮類藥物。抗精神病藥物合并鋰鹽治療組預防躁狂復發優于另外2組，前者復發率為6.3%，而后2組分別為23.1%、28.6%。但前者抑郁的復發率為37.5%，后兩組分別為7.7%、14.5%。3組治療期間，5年總體緩解率差異無統計學意義(P＞0.05);單用鋰鹽治療出現抑郁復發的患者分別合用了三環類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)或氟西汀等藥物;單胺氧化酶抑制劑合并鋰鹽治療組，5年緩解率最高(46.2%);單用鋰鹽維持治療組的患者，1年內的緩解率為83%，第3年則減至52%，5年后只有37%的患者免于復發。丙戊酸鹽作為心境穩定劑在雙相障礙的維持期應用也非常廣泛，Paholpak［6］等對符合雙相Ⅰ型的患者進行了回顧性隊列研究，結果顯示雙相Ⅰ型無論單用丙戊酸鈉還是聯合其他抗精神病藥物維持治療，在33個月里依然每年有21%的患者或者2.2次·100人-1·月-1無論何種形式的復發。Suppes等［7］研究了喹硫平合并鋰鹽或雙丙戊酸對雙相Ⅰ型復發的影響，結果顯示喹硫平合并鋰鹽或雙丙戊酸對于復發的風險沒有顯著性差異，不論是躁狂或抑郁發作。對于躁狂發作來說，安慰劑合并鋰鹽比合并雙丙戊酸復發風險要明顯增高。

Littlejohn等［8］采用生活事件評定量表(life chart)評估發現，18例雙相障礙患者在長效抗精神病藥維持治療期間，躁狂或抑郁復發次數均減少，而且躁狂、抑郁及混合型雙相障礙患者的住院治療時間均顯著縮短。在本項研究中，最常使用的長效針劑是氟奮乃靜癸酸酯，依次為氟哌啶醇癸酸酯、哌普嗪棕櫚酸酯、氯哌噻噸(zuclopenthix ol)癸酸酯。

1.3 藥物療程雙相障礙是一種以循環性反復發作的慢性疾病［9］，在臨床實踐中，維持治療的療程不足和劑量不足問題較為普遍，往往導致患者反復發作，病情遷延而影響痊愈。我們的治療目標是在解決急性期癥狀以外，還必須長期維持治療，防止疾病復發，恢復社會功能［10］。Baldessarini等［11］采用對照研究來分析迅速停藥者(界定時間為1～7 d)及逐步停藥者(界定為連續用藥時間≥14 d)的復發風險，其隨訪平均時間為2.8年，結果發現，患者癥狀消失后迅速中斷藥物與早期疾病復發的風險是一致的。Altshuler等［12］的研究亦支持這一觀點。Yazici等［13］研究了32例應用鋰鹽至少5年而且療效非常明確的雙相障礙患者，根據協議停用鋰鹽，結果第1周復發率7%，1個月復發率32%，1年內復發率62%，在隨訪9年內復發率為81%。即使達到痊愈的雙相障礙患者在終止鋰鹽治療后仍有較高的復發風險。

在84例雙相障礙受試者的研究中，通過應用抗抑郁藥物雙相抑郁緩解，并且在隨后的1年中應用心境穩定劑治療。研究者將他們分為2組，一組患者(43例)在癥狀緩解6個月后停用抗抑郁藥物(Ⅰ組)，繼續應用心境穩定劑;另一組(41例)患者在6個月后持續應用抗抑郁藥物(Ⅱ組)，比較2組的復發風險，結果發現在隨后的1年中Ⅰ組患者從情緒穩定到再次抑郁發作較對照組明顯縮短。經過1年的評估，停用抗抑郁藥物70%的患者經歷了1次抑郁復發，而對照組為僅為36%。在84例受試者中15例(18%)經歷了1次躁狂發作，僅有6例受試者在躁狂復發時應用了抗抑郁藥物。此項研究表明，在雙相障礙抑郁的復發風險與癥狀緩解后不久停用抗抑郁劑密切相關，而躁狂發作的風險與應用抗抑郁藥物的關系則不明顯。因此，維持抗抑郁藥物治療聯合心境穩定劑可以使部分患者保持情緒穩定。由此可見，選擇何種藥物治療以及堅持服藥和服藥的依從性對疾病的復發均有重要的影響。

2 初次發病年齡和前期診斷

2.1 初次發病年齡雙相障礙初次發病年齡多在13～19歲，為青春前期或成年早期。在一些小樣本的回顧性研究中，發現就診的成年人中，其初次發病年齡越小，疾病復發的風險就越高。Post等［14］通過對529例符合DSM-Ⅳ的門診患者進行1年的隨訪發現:其中50%的患者其發病年齡處于兒童期(＜13歲)或青春期。相對于成年人發病來說，早年發病的抑郁和躁狂嚴重程度、發作次數、持續時間等方面明顯高于成年人。雙相障礙反復發作形成慢性期后，患者的社會功能損害逐漸加重。有研究認為初次發病年齡是預測雙相障礙復發因素中重要變量，這有待于進一步研究［14］。

2.2 前期診斷Goossens等［10］研究發現有28%的患者不能從前驅癥狀識別躁狂的復發，同樣也有28%的患者不能通過前驅癥狀識別抑郁發作，有10%的患者對二者均不能識別。這就提示前驅癥狀與疾病復發有顯著相關性，應當早期識別雙相障礙的前驅癥狀。

3 睡眠障礙

研究表明，睡眠節律的改變與雙相障礙的復發有著顯著的相關性［10］。可能是睡眠和覺醒的神經生化調節與情感障礙發病機制的眾多假說之間神經遞質相互聯系。如降低動物腦內去甲腎上腺素會出現REM睡眠增加，提高腦內去甲腎上腺素會出現REM睡眠減少。5-羥色胺是產生睡眠的重要遞質，并與REM睡眠的發生有關。在臨床上雙相抑郁患者常出現過度睡眠，雖然增加了睡眠時間，但患者仍抱怨精力不能恢復，白天可能出現過度思睡或頻繁打盹。而在躁狂發作時出現入睡困難，每天晚上只睡2～3 h，但患者仍感到精力充沛。雙相障礙抑郁和躁狂交替發作時，失眠和白天睡眠增多也可以交替出現。Goossens等［10］通過對荷蘭5個精神科門診的111例診斷為雙相障礙的門診患者的研究發現，躁狂狀態時首先被識別的癥狀依次是精力水平(21%)、睡眠(17%)和社會功能(16%);而抑郁狀態時依次為思維(15%)、情緒穩定性(12%)、精力水平(12%)、社會功能(11%)和睡眠(10%)。Sierra等［15］研究與該研究結果類似。通過對MEDLINE和EMBASE資料庫(1965～2006)的檢索顯示，抑郁最普遍的前驅癥狀為情緒變化、精神運動性癥狀和焦慮增加;躁狂時最頻繁的前驅癥狀分別為睡眠紊亂、精神病性癥狀和情緒波動。睡眠障礙作為雙相障礙復發風險，還是發病的誘因值得探討。

4 物質濫用

雙相障礙共病酒精濫用與疾病發展和預后往往呈正相關。Kessing［16］回顧20 350例雙相障礙研究發現，酒精對雙相障礙患者的病程和復發有一定風險。而Van Zaane等［17］采用前瞻性研究，評估雙相障礙患者應用酒精(分為不飲酒、中度飲酒和過量飲酒)對疾病過程和結局的影響，結果發現社會統計學和臨床參數方面3組無明顯差異。Perlis等［9］對1365例雙相障礙受試者應用苯二氮類藥物，結果發現會增加雙相障礙Ⅰ型和Ⅱ型患者的復發風險。

5 性別

據報道，雙相情感障礙發生率的性別比例接近1，女性因情感障礙尋求和接受治療的更為常見［18，19］。另外，在未使用心境穩定劑的情況下過量使用抗抑郁劑治療，使一些女性患者發生了快速循環型障礙。近期發現，女性在快速循環型存在較高的患病率，在鋰鹽維持治療前和治療中，兩性的循環頻率相似［20］。女性存在妊娠期和產后這一特定時期，雙相障礙的復發幾率不同。研究顯示妊娠期雙相障礙的復發或惡化風險非常高。Viguera等［18］對84例符合DSM-Ⅳ的雙相障礙的孕婦進行研究，發現停藥治療與否其復發風險是不同的。總的來說，71%的女性在孕期會復發1次，因此，對于這些女性來說，停藥治療比繼續應用心境穩定劑的復發風險高2倍，而第1次復發的平均時間縮短4倍，突然停藥與緩慢停藥者的平均復發潛伏期縮短11倍，大多數復發為抑郁或混合發作(74%)，而且復發47%的人發生在前3個月內。停止應用心境穩定劑，尤其是驟然停藥，在孕期會給雙相障礙帶來較高的復發風險。Marangell等［19］的研究則不支持這一觀點。他們發現復發的風險在妊娠女性與非妊娠女性之間是相同的，而產后的高復發風險與其他觀點一致。在美國，單相或雙相障礙成為主要的致殘原因。女性的圍絕經期也會增加雙相障礙的復發風險。在女性，鋰鹽對快速循環患者效果不佳，輔助抗抑郁藥物可能需要聯用丙戊酸鹽或拉莫三嗪更有效［20］。

6 其他因素

還有研究顯示雙相障礙復發與季節［21］、家族史、生活事件家庭環境等多種因素有關。

綜上所述，雙相情感障礙復發與初次發病年齡、治療的充分性和依從性、物質濫用、睡眠、性別、季節、家族史、生活事件、延誤首次治療及軀體疾病等風險因素有關。此外，雙相情感障的復發風險因素與神經生物因素，神經內分泌，神經生理等方面也可能有關。

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050308河北省石家莊市第八醫院