可待因復方制劑所致的不良反應

趙凡 余潔

·綜述與講座·

可待因復方制劑所致的不良反應

趙凡 余潔

可待因復方制劑;不良反應;超快速代謝者;濫用

可待因(Codeine)是從罌粟屬植物中分離出來的一種天然阿片類生物堿。進入人體的可待因約有10%經代謝轉化成嗎啡，其藥理作用與嗎啡相似，但呼吸抑制作用較嗎啡輕，成癮性也較嗎啡弱，被聯合國列為十種成癮性較低的麻醉藥品之一，其復方制劑被臨床廣泛的應用于無痰干咳、劇烈和頻繁的咳嗽以及中度以上的疼痛。近年來，由可待因復方制劑引起的不良反應事件報道逐年增多，2013年2月20日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)出公告［1］，由于扁桃體或腺體切除術后的兒童使用可待因鎮(zhèn)痛有致命風險，將在可待因類產品說明書中添加黑框警告，以禁止其在此情況下的使用。這一事件再度引起了醫(yī)藥界對于可待因復方制劑安全性問題的討論。筆者通過計算機檢索，對近年來國內外可待因復方制劑所致不良反應的文獻報道進行整理分析，以供臨床合理用藥參考。

1 可待因復方制劑對其超快速代謝者的致命風險

近年來，歐美各國的藥品管理機構相繼發(fā)出公告，以警示超快速代謝者使用可待因復方制劑的風險。2007年8月17日，FDA發(fā)布公告:哺乳期母親服用可待因復方制劑可能導致嬰兒發(fā)生嚴重的不良反應，如果服用可待因復方制劑的母親為可待因超快速代謝者，則其哺乳的嬰兒過量攝入嗎啡的風險就會升高。公告中同時列舉了一個2006年的案例，一個13 d的健康嬰兒因嗎啡攝入過量導致死亡，該嬰兒的母親因手術止痛而服用可待因復方制劑，使用劑量低于常用劑量，然而遺傳學試驗結果證實該母親是一位可待因超快速代謝者。

2012年8月，FDA發(fā)布相關信息稱正在對可待因復方制劑的安全性進行審查，其對1969年至2012年期間FDA不良反應報告系統(tǒng)(AERS)數據進行的檢索發(fā)現了13例與可待因復方制劑使用相關的兒童死亡病例，患兒年齡在21個月至9歲之間，多數病例(11例)涉及扁桃體切除(8列)或呼吸道感染(3例)，數據文獻中7名患兒的細胞色素P450 2D6(CYP2D6)的代謝狀態(tài)被提及［2-5］，其中3名患兒被鑒定為超快速代謝者，另3名患兒被鑒定為廣泛型代謝者，另一名患兒可能是超快速代謝者。2013年2月20日，FDA在其官方網站正式發(fā)出黑框警告，以警示扁桃體或腺體切除術后的兒童使用可待因類產品鎮(zhèn)痛的致命風險。2013年8月2日，歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會(PRAC)發(fā)文［6］，禁止可待因類產品用于因阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征而接受扁桃體手術切除或腺樣體切除術的18歲以下兒童，該公告進一步指出，由于可待因引發(fā)不良反應的風險也適用于成人，因此該禁令適用于已知為超快代謝體質的任何年齡人群。

哺乳期女性、易感兒童使用可待因后的風險源于遺傳決定的可待因代謝速度。可待因經CYP2D6代謝為嗎啡，這種酶的表達在不同人群中的遺傳學差異決定了可待因代謝速度的快慢，據估計，人群中可待因超快速代謝者比例為1%～28%。任何人都可能是高速代謝的個體，唯一發(fā)現代謝水平的方式是進行基因測試，但是使用該測試判斷可待因代謝水平的信息是有限的，單獨根據該測試結果無法準確預測服用可待因的哺乳期母親乳汁中是否會含有過量的嗎啡，而嬰兒在食用嗎啡含量較高乳汁后會導致嚴重甚至威脅生命的副作用。因此，FDA要求醫(yī)務人員在給哺乳期女性開具處方時，應盡量避免使用含可待因成分的復方制劑，如必須使用，應給予止痛或止咳所需的最低劑量和最短用藥時間。正服用可待因復方制劑的哺乳母親，如發(fā)現嬰兒出現睡眠增加、喂奶困難、呼吸困難或疲倦等癥狀，應立即與兒科醫(yī)生聯系。

呼吸抑制是可待因中毒癥狀之一，扁桃體或腺體切除術后的兒童已經存在基礎性呼吸問題，如果這些兒童同時又是可待因超快速代謝者，他們對可待因在體內轉化為高濃度的嗎啡所引發(fā)的呼吸困難會更加敏感，使用可待因的風險更大。由于無法通過有效檢測手段準確預測哪些兒童是可待因超快速代謝個體，因此，禁止扁桃體或腺體切除術后的兒童使用含可待因成分的復方制劑是非常必要的。

2 復方可待因口服液濫用所致的不良反應

2.1 低鉀性麻痹低鉀血癥是濫用復方可待因口服液的重要并發(fā)癥之一。近年來，隨著濫用藥物的人數日益增多，門診和住院所見濫用復方磷酸可待因溶液(聯邦止咳露)致低鉀性麻痹的病患也逐年增加。李潤雄等［7］報道了7列因濫用聯邦止咳露致低鉀性麻痹病例，其中男性6例，女性1例，藥物濫用史6～36個月，用量為90～600 mL/d，均無家族史。臨床表現:肢體對稱性無力5例(累及下肢4例，累及四肢1例)，不對稱下肢無力2例，肢體酸脹感3例，呼吸困難、心悸1例。入院時體格檢查肌力下肢0～2級，上肢2～5級(肌力下降同時伴有患肢肌張力減低)，腱反射減弱6例，腱反射正常1例。入院后查血，血清鉀(2.19± 0.44)mmol/L，顯示7例患者的血清鉀水平均低于人體正常值(3.5 mmol/L)，并都有肢體遲緩性癱瘓的癥狀和體征，診斷為低鉀性麻痹，均給予10%氯化鉀溶液靜脈滴注和口服，劑量為平均每天靜滴(30.54± 18.16)ml/d，口服(42.50±19.41)ml/d。3 h～2 d后，7位患者癥狀減退并逐漸恢復正常。所有患者在濫用聯邦止咳露前均體健，且入院后經檢查(血漿二氧化碳結合力、甲狀腺功能、尿常規(guī)等)排除了其他疾病引起低鉀性麻痹的可能，確診為濫用聯邦止咳露導致的低鉀性麻痹。

聯邦止咳露中可待因含量在2‰以下，正常服用不會成癮，但長期大量服用可致成癮，并且長期大量服用會產生精神性厭食，從而導致從食物中攝取的鉀量減少而致低血鉀［8］;同時聯邦止咳露中的氯化銨能增加腎小管中氯離子濃度，過多的氯離子在腎遠端小管能促進鉀離子分泌排出，進一步使血鉀降低。此外，聯邦止咳露中含有的糖漿成分吸收后會促進血中鉀離子向細胞內轉移;而含有的麻黃堿可刺激兒茶酚胺類的釋放，糖漿可刺激胰島素的分泌，兩者共同作用增加Na+-K+-ATP酶的活性而導致低血鉀［9］。

2.2 中毒早在20世紀90年代初，青少年濫用復方可待因口服液就在美國和其他發(fā)達國家盛行。自1997年起，我國廣東等地開始出現，并蔓延至全國。一些青少年為尋求刺激，自行大量服用復方可待因口服液，導致藥物中毒，甚至死亡。徐晶等［10］報道1例23歲男性患者因一次性服下240 ml聯邦止咳露導致腦干梗死病例。趙鳳娥［11］報道1例27歲女性患者，長期大劑量服用聯邦止咳露而不進食，自行停藥1周后出現精神萎靡、乏力、不能進食等癥狀，入院經檢查診斷為可待因中毒，戒斷綜合征。入院后病情急劇惡化，雖經全院會診全力搶救終因多器官功能衰竭，搶救無效死亡。

可待因對呼吸中樞抑制作用較強，大量應用過度抑制呼吸，使體內二氧化碳蓄積，同時降低中樞交感力，外周小動脈擴張，使腦內血管供血不足，從而引發(fā)腦干缺血性梗死。長期大量應用可待因可引起依賴性，停藥時可引起戒斷綜合征，如不及早治療，可引起水電解質紊亂、貧血、低血容量性休克、多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，導致死亡。

2.3 依賴綜合征王達平等［12］報道38例濫用復方可待因口服液所致的依賴綜合征病例，患者均為男性，平均年齡(21.3±3.2)歲;無業(yè)者20例，學生8例，農民8例，個體經營者2例;濫用主要誘因為受同伴影響和介紹31例，好奇3例，舒緩郁悶情緒2例，其他2例。所有患者均在學校或居住地附近藥店購買，濫用方式均為口服，服用后成癮時間10～210 d，平均(112.9±70.5)d;成癮后用量120～720 mg/d，平均(140.5±206.2)mg/d;至入院時濫用時間1～8年，平均(3.3±1.7)年。所有患者均有耐受性增加的表現，即表現為可待因口服液飲用量的增多;停飲后到出現不適的時間，即出現戒斷癥狀的時間平均為(2.1± 1.8)d，主要表現為煩躁不安、急躁、乏力、失眠和情緒低落等，所有患者均承認已“上癮”，有“心癮”。患者入院后均進行封閉式住院脫癮治療，主要給予支持療法和心理療法，僅在出現戒斷癥狀時臨時給予丙諾啡代替治療，住院時間8～90 d，平均(39.4±22.5)d。出院時患者戒斷癥狀消失，尿嗎啡定性檢查均為陰性。

可待因依賴表現為生理依賴和心理依賴，一般戒斷癥狀較輕，心理依賴較突出。其依賴形成除與可待因有關外，也可能與可待因代謝物嗎啡有關［13］。患者應盡可能早期發(fā)現、早期治療。該報道的患者濫用誘因多為受同伴影響，所有藥物均在藥店購得，故應進一步加強復方可待因口服液的生產、流通和銷售等環(huán)節(jié)的管理。

3 其他不良反應

3.1 尿潴留李洪福［14］報道1例患者服用常規(guī)劑量復方可待因口服液三天后出現排尿困難、便秘等不適反應，停藥后好轉并逐漸恢復正常。周倩等［15］報道1例患者正常劑量服用復方可待因口服液兩天后出現尿頻、排尿困難、尿量少，并伴下腹脹痛等癥狀，入院診斷為“急性尿潴留，充溢性尿失禁”。停用復方可待因口服液，引入導尿管導尿，2周后患者恢復正常排尿，此后未再復發(fā)。可待因能舒張膀胱平滑肌，其作為阿片類藥物又具有中樞抑制作用，兩者共同導致了急性尿潴留的發(fā)生;此外，可待因的代謝產物嗎啡能提高輸尿管平滑肌及膀胱括約肌張力并促進抗利尿激素的釋放，此亦是導致急性尿潴留發(fā)生的重要誘因之一。此不良反應在藥品說明書中并未提及，故應引起臨床醫(yī)師與藥師的重視，更加安全合理的使用該藥。

3.2 過敏蔣小紅［16］報道1例患者因咳嗽服用復方可待因口服液15 ml，約2 h后出現口腔、龜頭糜爛性潰瘍，立即停藥并給予抗過敏治療，癥狀逐漸消退。追問病史，該病人繼往有青霉素、磺胺藥過敏史，而且每次反應均表現為相同的部位和癥狀。王瑩等［17］通過中國期刊全文數據庫(CNKI)對1980至2009年的文獻進行檢索，篩選到37篇與可待因不良反應有關的文獻，共涉及病例105例，其中8例為可待因導致的皮膚及附件過敏反應，提示對高敏體質患者用藥時應特別留意，一旦發(fā)生過敏反應，立即停藥，必要時給予抗組胺藥物。

3.3 胃痛程萬清等［18］報道磷酸可待因片致胃痛1例。患者因頻繁、劇烈的咳嗽口服磷酸可待因片1片(30 mg)，2 h后感到胃部放射性疼痛，且較為劇烈，給予0.9%氯化鈉注射液100 ml+胃復安注射液20 mg +654-2注射液10 mg靜脈滴注，并口服顛茄合劑10 ml，咳嗽胃痛癥狀逐漸好轉。數日后，患者因再染風寒咳嗽癥狀加重，再次服用一片磷酸可待因片，2 h后，胃部劇烈疼痛，與上次發(fā)生情況相似，醫(yī)院馬上按上次治療方案予以處理，胃痛好轉，停用磷酸可待因片，改用克咳膠囊，咳嗽癥狀漸輕且再未出現胃痛癥狀。該患者在兩次口服磷酸可待因片后均出現相同的胃痛癥狀，而停用磷酸可待因片后用別的治療方案時未出現胃痛現象，故考慮為磷酸可待因片所致的不良反應。此案例中磷酸可待因片不僅未能鎮(zhèn)痛，反而引起胃痛現象，文獻中未見記載，具體原因有待進一步探討。

復方可待因制劑現已作為止咳、鎮(zhèn)痛的一線藥物被臨床廣泛應用，大型臨床試驗研究證明，該藥在大部分人群中應用是安全的，不良反應發(fā)生率較低。但不可否認，在某些特殊人群中，其安全隱患依然存在，提醒醫(yī)務工作者應及時了解其最新的研究進展，對其不良反應引起足夠的重視，以防止藥害事件的發(fā)生。而對于含可待因復方口服液的濫用現象，希望監(jiān)督管理部門能加強市場監(jiān)管，真正落實必須憑醫(yī)師處方才能購買含可待因復方口服液的規(guī)定，進一步加強安全合理用藥的宣傳和藥物濫用的監(jiān)測、報告工作，加大對非法銷售行為的打擊力度，對違規(guī)銷售含可待因復方口服液的企業(yè)和個人進行重罰，情節(jié)嚴重者吊銷企業(yè)藥品經營許可證，徹底肅清市場上違法銷售行為。

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1002-7386(2015)02-0259-03

2014-08-05)

10．3969/j．issn．1002－7386．2015．02．039

430070武漢市，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科