磺脲類藥物與其他藥物的相互作用及不良反應

趙德偉，鄧大同

(1．安徽省臨泉縣人民醫院內分泌科，安徽臨泉 236400;

2．安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，安徽合肥 230022)

糖尿病的發病率每年呈上升趨勢，迄今為止已影響全世界3億余人，其中成年糖尿病患者中有90% ～95%為2型糖尿病。在病理生理上，2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島β細胞分泌進行性不足到胰島素分泌不足為主伴胰島素敏感性降低(insulin resistance，IR)為特征。

1 磺脲類藥物簡介

磺脲類藥物(sulfonylureas，SUs)是最早發現和最廣泛使用的口服降糖藥物，其療效及患者個體耐受性較好，且價格低等優點，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等。無論國內還是國際，對于2型糖尿病患者，磺脲類藥物在糖尿病的防治指南中被列為主要用藥之一［1]。磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要作用為刺激胰島β細胞分泌胰島素，作用部位為胰島β細胞膜上ATP敏感的鉀離子通道(KATP)，促進鈣離子內流及細胞內鈣離子濃度增加，刺激含有胰島素的顆粒外移及胰島素釋放，使血糖下降。最近的研究還表明，磺脲類降糖藥不但具有增加周圍組織對胰島素的敏感性和利用率，還可減少肝糖原輸出等作用;并可通過與β細胞內顆粒膜上的磺脲類藥受體結合，促使顆粒膜的離子傳導發生變化，從而發揮排粒、降糖作用［2]。

2 磺脲類藥物與其他藥物的相互作用

經研究發現，在人體內磺脲類藥物的代謝主要經過肝細胞色素 P450，主要包括 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等［3]。磺脲類藥物與其他藥物的藥動學相互作用主要涉及上述代謝酶。目前在國內外中CYP2C9基因多態性對磺脲類藥物代謝影響有比較多且很全面的報道［4－6]，雖然CYP3A4基因多態性對磺脲類藥物代謝的影響目前尚無報道，但CYP2C19基因多態性對磺脲類藥物代謝有一定的影響。

2．1 磺脲類藥物與H2受體阻滯劑和質子泵抑制劑相互作用 有關研究發現［7]，治療劑量的埃索美拉唑，即 1．8 mg·kg－1和 3．6 mg·kg－1，對磺酰脲類藥物引起的低血糖并沒有影響，然而，更高劑量時，即30 mg·kg－1，能夠顯著增強低血糖的持續時間和峰值。磺脲類藥物的代謝主要是通過CYP2C9和CYP3A，在30 mg·kg－1的劑量，埃索美拉唑可能抑制這些同功酶，這些同功酶對埃索美拉唑明顯表現出低的敏感性和親和力。有報道稱，H2受體阻滯劑等能抑制磺酰脲類藥物的代謝，如雷尼替丁能提高其生物利用度。奧美拉唑的長期使用增加了峰濃度和明顯的消除半衰期苯妥英在健康男性志愿者。表明CYP2C9與苯妥英的新陳代謝和磺脲類藥物有關。在兩個劑量水平的蘭索拉唑，即30 mg·kg－1和60 mg·kg－1連用 7 d 能提高低血糖的持續時間，但由甲苯磺丁脲引起的低血糖時不是很明顯。同樣，在健康的兔子使用格列本脲，蘭索拉唑被證明能提高峰值低血糖及持續時間。體外實驗證實蘭索拉唑在高濃度條件下受CYP3A4的影響較大，而低濃度時受CYP2C19的影響更為明顯，而在弱代謝者中CYP3A4可能占主導地位，CYP3A4在蘭索拉唑的代謝中比奧美拉唑更重要。在健康的兔子和老鼠以及糖尿病老鼠中使用格列吡嗪［8]，連續使用7 d泮托拉唑(10 mg·kg－1)，能增加低血糖和峰值持續時間的作用。

2．2 磺脲類藥物與非甾體抗炎藥相互作用 有證據表明［9]，在大鼠福爾馬林試驗的全身鎮痛中，注射雙氯芬酸(10～30 mg·kg－1)和消炎痛(10～30 mg·kg－1)在試驗的第二階段產生的劑量依賴性鎮痛作用。經全身預處理格列本脲(3～10 mg·kg－1)，格列吡嗪(3 ～10 mg·kg－1)，二甲雙胍(100～180 mg·kg－1)或苯乙雙胍(100 ～180 mg·kg－1)能阻斷雙氯芬酸誘導的全身性的鎮痛作用(P＜0．05)。與此相反，預處理格列本脲，格列吡嗪，二甲雙胍或苯乙雙胍不能阻止消炎痛引起的全身性的鎮痛作用(P＞0．05)。磺脲類藥物如格列本脲和甲苯磺丁脲能夠阻止雙氯芬酸而非吲哚美辛引起的鎮痛作用，表明雙氯芬酸能激活ATP敏感的鉀離子通道。然而，沒有證據表明雙氯芬酸和其他降糖藥物的這種作用，如雙胍類藥物二甲雙胍或苯乙雙胍。

2．3 磺脲類藥物與其他降糖藥相互作用 患者如果在單獨使用磺脲類藥物下血糖控制不理想，或者已達到控制目標，后又出現控制不佳時，應聯合應用胰島素增敏劑或睡前使用中長效胰島素治療。磺脲類藥物與二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、睡前中效胰島素聯合應用目前已得到認可，并可以使HbA1C進一步下降1．5% ～2．5%，使空腹血糖進一步下降60～80 mg·dL－1，但磺脲類藥物與α糖苷酶抑制劑合用時，降糖的相加作用較小(HbA1C進一步下降0．5% ～0．8%)。當胰島β細胞功能喪失時，磺脲類藥物將失效，應及時使用胰島素。楊兆軍等［10]選擇單藥和(或)聯合口服降糖藥物后血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者組，進行一項多中心的隨機、開放、平行分組的對照研究，旨在比較二甲雙胍緩釋片分別聯合格列喹酮或阿卡波糖的療效和安全性的研究，納入平均6年病程、治療未充分達標的2型糖尿病患者，結果發現:以二甲雙胍為基礎并聯合阿卡波糖治療，降低餐后血糖和糖化血紅蛋白的效果不如聯用格列喹酮佳，雖然聯用格列喹酮組的患者偶有輕度的低血糖癥狀發生，但無嚴重的低血糖事件。Karyekar等［11]研究顯示，對于單用格列本脲血糖控制不佳的T2DM患者聯合DPP-4抑制劑沙格列汀2．5 mg·d－1和5 mg·d－1與聯合安慰劑相比，24周后 HbA1C下降(0．51%vs0．52%)，空腹血糖和餐后血糖曲線下面積同樣得到改善。低血糖發生率與安慰劑相比，聯合沙格列汀 2．5 mg·d－1和 5 mg·d－1的低血糖發生率分別為5．3%和11．4%。而安慰劑組為6．8%。所以聯合沙格列汀耐受性和安全性好。

有研究表明異煙肼、丙磺舒、土霉素、對氨基水楊酸鈉、β受體阻滯劑、雙香豆素等藥物可加強磺脲類藥物的降糖作用。磺胺類藥如磺胺甲基異噁唑、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑等，由于此類藥物能增加第一代磺脲類藥物的濃度，所以使其降糖的作用增強，但對于第三代磺脲類藥無增強降糖作用。但巴比妥、利福平、噻嗪類藥物和苯妥英等藥物與磺脲類藥物合用時可拮抗其降糖作用。所以在合用時，需密切觀察能導致血糖升高或降低的不良因素。

3 磺脲類藥物的不良反應

3．1 低血糖 在發揮降血糖作用的同時，磺脲類藥物也帶來了風險，比如低血糖，而一次嚴重的低血糖事件或由此引起的心血管等事件有可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處，甚至可能成為致命因素。短時間的低血糖可引起可逆的短暫性腦缺血發作，長時間嚴重低血糖可能造成腦功能永久性損害。磺脲類藥物在降低HbA1C方面盡管效果得到肯定，但是SUs在使用時會常常發生低血糖事件［12]，磺脲類藥物的一個嚴重不良反應就是低血糖，發生率約為1．8% ～59%，而嚴重低血糖達到1．4% ～10%［13]。常用的 SUs刺激胰島素的分泌不依賴于血糖水平，可造成餐后持續的胰島素分泌，故與二甲雙胍相比，更易引起低血糖［14]。不同的SUs由于作用機制不同，發生低血糖的概率也不同。格列美脲與受體解離快，可使格列美脲刺激胰島β細胞的時間明顯縮短，低血糖發生率較低［15]。另外，有學者指出［16]，高糖濃度下格列美脲的促胰島素分泌能力增加，而低濃度下其促胰島素分泌的能力明顯下降，即存在“葡萄糖依賴作用”，這也是其低血糖發生率低的原因之一。由于不同種SUs所致低血糖的發生也具有個體差異，因而有學者猜測SUs不良反應的個體差異可能與一些基因有關。之前的研究大多集中于SUs代謝酶基因多態性對其藥代動力學的影響，近期研究認為SUs靶基因及糖尿病風險基因的多態性也對2型糖尿病患者SUs的藥代動力學或藥效學有著重要的影響，從而導致SUs不良反應的個體差異［17]。然而截至目前，眾多關于單基因或多基因的基因多態性與SUs不良反應相關性的研究結果并不統一，尚需積累更多的臨床及其基礎研究。

3．2 繼發性失效 磺脲類藥物只對那些尚存一定β細胞剩余功能的患者有效。剩余功能愈多效果愈好。已知2型糖尿病有β細胞功能逐漸衰變的趨勢，故磺脲類藥物對新診斷的2型糖尿病患者療效較好，病程愈長則效果愈差，最終失效［19]。繼發性失效是指磺脲類藥物開始使用時療效顯著，但繼續服用數月或1年后，機體對磺脲類藥物的反應性降低，療效逐漸減弱而出現血糖過高。研究顯示，T2DM患者磺脲類藥物繼發率每年約7%，這與胰島β細胞的凋亡是分不開的。［19]。

3．3 胃腸道反應 臨床試驗顯示，磺脲類降糖藥的胃腸道反應不大，但在有些病人也可能發生，包括食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉或腹痛等，但這種癥狀一般較輕，不應因此而中斷治療，藥物減量后可能減輕或消失，偶可能引起肝功能損害和膽汁淤滯性黃疽，磺脲類藥物引起中毒性肝炎者罕見。

3．4 心血管并發癥 研究證明［20]，ATP敏感鉀通道(KATP)是一些由細胞內ATP調節的鉀離子出入細胞的通道，廣泛存在于胰腺、心臟、大腦、平滑肌等多種器官組織，其功能是將細胞代謝狀態和細胞電活動耦聯起來，從而調動細胞功能，如胰島β細胞的分泌功能、血管舒縮功能、缺血預適應中對心肌的保護作用等。目前，研究發現相對于質膜KATP通道，心肌細胞線粒體的KATP通道在心肌保護中起著更重要的作用。研究表明SU可與KATP通道的兩個位點相互作用:Kir6．2上的低親和點及SUR上的高親和位點。SUs可與KATP通道結合，導致其關閉，其主要的作用部位即是磺脲類藥物受體。

正常生理狀態下，心血管組織細胞生成的ATP足以關閉KATP通道，一旦細胞內的ATP濃度下降，如急性缺血性心臟病(冠心病、心絞痛或心肌梗死)或缺氧時，KATP通道開放，K+外流增加，心肌細胞早期復極化和動作電位縮短，鈣離子內流減少，結果導致心肌收縮力下降，心肌耗氧量減少，從而保護缺血或缺氧的心肌細胞免于遭受更嚴重的損傷;同時，由于動作電位的縮短致使缺血細胞與正常細胞之間的不應期不同，使心臟更易發生折返性心律失常，如室顫和室性心動過速;也就是說，保護心肌缺血損傷的機制增加了心律失常的危險性［20]。另一方面，KATP通道的開放使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加［21]。此外，KATP通道也參與心肌缺血預適應對心肌細胞的保護作用。某些SUs可減弱心肌缺血的預處理能力，可能會對心血管系統帶來不利影響。由于糖尿病患者胰島β細胞功能逐漸衰竭，胰島素缺乏，胰島素抵抗的存在，使肝酯酶活性增強，游離脂肪酸水平增高，引起患者脂代謝紊亂，使動脈粥樣硬化進程中的某些階段加速，最終導致心血管事件發生的危險性增加［21]。

3．5 體質量增加 Kahn研究［23]中經過5年隨訪，對T2DM者共納入4 351例，結果顯示，格列本脲組患者第一年平均體質量增加1．6 kg，隨后保持穩定，每年平均體質量增加約3．3%。另有研究結果顯示，磺脲類藥物使患者平均體質量增加約1．7 kg。另外，新開發的長效磺脲類制劑如格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片、格列美脲，似乎對體質量的影響較傳統的磺脲類為輕［24]。許多臨床研究比較一代、二代和長效磺脲類制劑對體質量的影響，發現長效制劑對體質量的影響較小，如果同時飲食和運動指導還可以使體質量減輕［25]。

3．6 SUs與腫瘤發生風險 不同的降糖藥物可能通過不同的作用機制對腫瘤的發生、發展產生不同的影響。目前常見藥物如磺脲類、胰島素、雙胍類是否增加腫瘤的風險，目前無定論。有學者報道［26]，與二甲雙胍相比，單用SU的患者其患腫瘤的風險增高;而同時服用二甲雙胍和SUs，其腫瘤風險相對降低。但該研究不能解釋究竟是SUs本身增加腫瘤風險還是二甲雙胍的抗腫瘤作用。Bowker等［27]的一項隊列研究觀察10 309例正在使用雙胍類、磺脲類、胰島素治療的癌癥相關病死率，結果表明二甲雙胍組癌癥相關病死率為3．5%，磺脲類組為4．9%，胰島素為5．8%，進一步分析表明，與二甲雙胍相比，磺脲類的癌癥病死率相對風險高30%，胰島素組高90%，提示高胰島素血癥和胰島素抵抗可能是導致二者增加癌癥相關病死率的原因。但是仍然無法明確是SUs或胰島素本身導致腫瘤發病率增加還是二甲雙胍降低腫瘤風險。另外一項研究［28]探討了SUs及胰島素與肝細胞癌的關系，結果表明SUs及胰島素增加肝癌風險，而二甲雙胍則減少肝癌風險。香港的一項研究卻發現［29]使用胰島素能夠減少癌癥風險，機制可能與胰島素能有效控制高血糖、改善脂質代謝、增加腎素血管緊張素系統活性、減少氧化應激有關。

3．7 皮膚過敏反應 包括皮膚瘙癢、皮疹、皮膚對光線過敏等，癥狀不重者可繼續服藥，較重的病人可服些抗過敏藥物，再重者就不得不停用磺脲類降糖藥。

3．8 其他不良反應 目前，所知道的不良反應表現包括膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細胞減少、粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。氯磺丙脲還可引起抗利尿激素不適當分泌而引起的低鈉血癥和水潴留。

4 結論

在內分泌和代謝性疾病中，糖尿病是很常見的。總的來說，它是由遺傳因素及環境因素的復合病因引起的綜合征，是一組以慢性高血糖為主要共同標志的代謝性疾病。糖尿病的病因和發病機制極為復雜，至今仍未完全闡明［30]。磺脲類降糖藥發現至今已有近60年，現其已經成為應用最廣泛、品種最多的口服降糖藥，占有舉足輕重的地位。其降糖效果、不良反應、藥代動力學在隨著新一代藥物的研發，均在不斷改進，對于2型糖尿病患者來說，現仍作為控制血糖的一線用藥。

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