慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢治療進(jìn)展(綜述）

李存枚　李祖海　白友為

慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢治療進(jìn)展(綜述）

李存枚李祖海白友為

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)常見的并發(fā)癥。近年研究發(fā)現(xiàn),新型的磷結(jié)合劑碳酸鑭,能有效降低血清磷水平,并不引起繼發(fā)骨損害和高鈣血癥,是一種相對較安全的磷結(jié)合劑,西那卡塞是被稱為擬鈣劑(calcimimetics)的新一類化合物中的第一個藥物,能激活甲狀旁腺中的鈣受體,從而降低甲狀旁腺素的分泌。尤其適用于慢性腎衰竭患者頑固性、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)伴有高磷血癥的短期治療。

高磷血癥碳酸鑭西那卡塞

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)具有的四高(發(fā)病率高、住院率高、死亡率高和治療費(fèi)用高)特點(diǎn)，已成為危害全世界公共衛(wèi)生健康的重大疾病［1］。尤其是終末期腎臟病(ESRD)患者，普遍存在鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致高磷血癥，高磷血癥除了引發(fā)CKD患者常見的并發(fā)癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營養(yǎng)不良、Vd代謝功能障礙;還會加重血管鈣化，是增加終末期腎臟病患者發(fā)生心腦血管疾病及病死率增高的獨(dú)立因素和重要因素。碳酸鑭是一種新型非含鈣類磷結(jié)合劑，在替代含鈣類磷結(jié)合劑的短期研究中，取得了較好的降血磷效果［2］，活性維生素D類藥物用于臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥常常伴發(fā)高血鈣、高血磷而增加心血管鈣化的危險(xiǎn)。SHPT患者在多數(shù)藥物治療無效時只能接受進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)方案治療。鈣敏感受體激動劑西那卡塞和碳酸鑭的問世改變了藥物治療SHPT的重大難題，使多數(shù)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)重癥患者避免了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。我們對非鋁、非鈣磷結(jié)合劑碳酸鑭和鈣敏感受體激動劑西那卡塞的臨床應(yīng)用作一介紹。

1　繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制

CKD患者發(fā)生SHPT的機(jī)制與以下因素相關(guān):首先，表觀上1，25-二羥維生素D3合成的減少，導(dǎo)致鈣和磷水平紊亂;其次，鈣和磷以及VD三者間的代謝紊亂，造成其敏感的受體蛋白表達(dá)量減少(如鈣敏感受體發(fā)生代謝紊亂，鈣敏感受體、Vd受體、klotho)，進(jìn)而在基因水平上使PTH mRNA降解減少;這些因素在不同水平上的相互共同作用及反饋調(diào)節(jié)，促進(jìn)了甲狀腺旁激素的合成、增加其釋放，并誘發(fā)甲狀旁腺細(xì)胞的增生肥大，甚至導(dǎo)致PTH自主性分泌［3］。慢性腎臟病主要是腎臟排泄磷減少而導(dǎo)致的高血磷，進(jìn)而刺激骨細(xì)胞產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子-23（FGF-23）。klotho是跨膜蛋白，是FGF-23受體活化的輔因子，其與FGF-23一起共同調(diào)節(jié)磷自身穩(wěn)定，抑制1，25（OH）2D3生成，增加其降解，導(dǎo)致血1，25（OH）2D3水平降低，發(fā)生高血磷，共同導(dǎo)致PTH分泌增加，即腎-骨-甲狀旁腺軸發(fā)揮作用［1］。甲狀旁腺細(xì)胞膜表面控制PTH分泌主要有1，25（OH）2D3受體和鈣敏感受體（CaSR）2種。規(guī)律血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者，在活性維生素D治療無效后切除的甲狀旁腺組織顯示VDR和CaSR表達(dá)都明顯下調(diào)［4］。目前認(rèn)為2種受體都是PTH合成及分泌的重要調(diào)節(jié)因素，VDR主要是控制PTH基因的轉(zhuǎn)錄，是基因轉(zhuǎn)錄核受體家族成員，不影響分泌，只影響PTH基因的轉(zhuǎn)錄，而CaSR即可以對鈣離子濃度的變化作出迅速反應(yīng)，調(diào)節(jié)PTH分泌，同時也調(diào)節(jié)PTH基因轉(zhuǎn)錄和甲狀旁腺細(xì)胞增殖。

2　非鋁、非鈣磷結(jié)合劑碳酸鑭的臨床應(yīng)用

目前，主要有三種方式治療高磷血癥:第一，通過控制飲食，降低食物中磷的攝入進(jìn)行降血磷;第二，通過血液透析降低血磷;第三，通過口服磷結(jié)合制劑進(jìn)行降磷。但是，每種治療方式存在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，飲食控制途徑通過減少磷攝入，臨床上可以有效地達(dá)到降低血磷的效果，存在的問題是讓患者承擔(dān)增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面血液透析治療高磷血癥，治療中也難以去除足夠的磷［5］。口服劑降磷方面，傳統(tǒng)的口服磷結(jié)合劑分為含鋁的磷結(jié)合劑或含鈣的磷結(jié)合劑;含鋁的磷結(jié)合劑只適合短期服用，長期服用的可導(dǎo)致體內(nèi)鋁的囤積，造成鋁中毒，引起嚴(yán)重的副作用;含鈣的磷結(jié)合劑的使用，又可導(dǎo)致高鈣血癥的發(fā)生，增加鈣磷乘積、有導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性鈣化和心腦血管疾病的危險(xiǎn)［6］;因此治療高磷血癥，傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑并非的理想藥物，長期使用增加患者危險(xiǎn)。碳酸鑭為是近幾年才開發(fā)出來的新型磷結(jié)合劑，其是不含鋁和鈣的磷結(jié)合劑，碳酸鑭含有的鑭離子為三價(jià)陽離子，高度親和磷酸鹽并與磷酸鹽結(jié)合生成磷酸鑭，低水溶性的磷酸鑭，可通過排泄排出體外，從而達(dá)到降低血磷的作用［7］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鑭與磷的高效率結(jié)合均可在胃、十二指腸、空腸內(nèi)完成，兩者結(jié)合后形成低水溶性不易被消化道吸收的鑭鹽復(fù)合物，口服吸收的鑭，通過膽汁排泄80%，另有13%通過腸道直接排泄，這一切都提示鑭的排泄并不依賴于腎功能［8］。碳酸鑭治療的耐受性、安全性和治療效果經(jīng)研究證實(shí)優(yōu)于碳酸鈣。已成為臨床上較為成熟的磷結(jié)合劑之一，不但可有效控制ESRD患者血磷水平，且不升高血鈣而降磷［9］，從而改善腎性骨病［10］，控制心血管鈣化進(jìn)展［11］。

3　鈣敏感受體激動劑西那卡塞在尿毒癥患者中的應(yīng)用

CaSR是一種受體結(jié)合跨膜蛋白，CaSR分布于多種組織細(xì)胞內(nèi)，主要功能作用是使血中Ca2+維持在相對穩(wěn)定的水平，受體結(jié)合跨膜蛋白通過感知血液中Ca2+的變化，并根據(jù)濃度變化產(chǎn)生相應(yīng)反饋調(diào)節(jié)動作，而達(dá)到控制血液中Ca2+平衡，維持其在血液中的相對平穩(wěn)。大樣本動物模型的研究數(shù)據(jù)表明，對于5/6腎切除大鼠模型，擬鈣劑一方面能夠直接降低腎切除大鼠模型其血液中的血鈣濃度及PTH濃度;其次還導(dǎo)致基因表達(dá)水平下降，降低PTH mRNA，進(jìn)而降低PTH的分泌，還具有使甲狀旁腺增加表達(dá)CaSR蛋白的效果［12］。CaSR的表達(dá)增加可以產(chǎn)生增敏效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)甲狀旁腺對Ca2+和擬鈣劑的敏感性。作為新一代的CaSR激動劑，與上一代鈣敏感受體激動劑相比較，鹽酸西那卡塞可以對CaSR變構(gòu)激活功能產(chǎn)生作用，具有著更高的生物學(xué)活性，還發(fā)現(xiàn)其對長期培養(yǎng)的人類甲狀旁腺細(xì)胞有直接抑制作用，通過調(diào)控細(xì)胞的增殖周期改變甲狀旁腺，進(jìn)而對其體積大小產(chǎn)生影響作用，進(jìn)行可逆性的修飾;達(dá)到切除的效果，因此，西那卡塞現(xiàn)在有著“可逆性化學(xué)性切除甲狀旁腺”的美譽(yù)。

根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)和臨床使用效果，現(xiàn)在不僅認(rèn)為鹽酸西那卡塞能夠有效降低體內(nèi)iPTH的水平，同時還能夠讓已增生的甲狀旁腺的體積減小［13］，達(dá)到甲狀旁腺切除術(shù)目的。鹽酸西那卡塞是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于人體的擬鈣劑，經(jīng)多種肝酶如CYP3家族里的CYP3A4膜蛋白和CYP2D6以及CYPlA2等3種蛋白酶進(jìn)行代謝;主要經(jīng)腎臟進(jìn)行排出，約占給藥劑量的80%，約15%經(jīng)糞便排出。臨床藥代數(shù)據(jù)顯示，在維持性血液透析的慢性腎臟病者中，口服西那卡塞后血藥濃度2～6h達(dá)峰值，因此產(chǎn)生的初期直接效應(yīng)是血清PTH在服藥后初期內(nèi)下降迅速，隨后對血鈣濃度產(chǎn)生明顯作用，腎臟病患者體內(nèi)的血清Ca2+濃度在服藥后的4～8h期間下降。在人群的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)表明，血液透析患者在使用西那卡塞治療后，血清PTH濃度、血Ca2+濃度和磷及鈣磷乘積水平等礦物代謝均可有效的降低，上述代謝指標(biāo)的降低對于改善CKD5期患者治療的達(dá)標(biāo)有著重要意義，更為關(guān)鍵的是，西那卡塞能長期有效控制ESRD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥狀至少3年以上［14］。

4　碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞治療頑固性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的每種治療方法對血PTH、鈣、磷和鈣磷乘積有不同的影響，聯(lián)合治療可能具有更佳的療效。依據(jù)血Ca2+、血磷及PTH水平，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者早期治療的最佳初始方案應(yīng)為:低劑量活性維生素D加鈣劑;但對于PTH＞1500ng/L，伴有高鈣、高磷，使用活性維生素D聯(lián)合傳統(tǒng)磷結(jié)合劑而鈣磷控制不佳的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者可以使用西那卡塞，或聯(lián)合小劑量碳酸鑭應(yīng)用。澳大利亞學(xué)者［15］進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示:標(biāo)準(zhǔn)治療加西那卡塞后，有利于控制血鈣、磷、鈣磷乘積和PTH，使更多患者的KDOQI值達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，再根據(jù)種族、年齡、性別、糖尿病、透析時間、礦物質(zhì)代謝等多參數(shù)分層調(diào)整后，標(biāo)準(zhǔn)治療加西那塞降低PTH的治療效果上明顯優(yōu)于只用標(biāo)準(zhǔn)治療。

綜上所述，碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞為CKD5期SHPT的治療提供了一種新的選擇。為慢性腎衰竭SHPT合并高鈣血癥、高磷血癥患者提供了非手術(shù)治療的可能。該方案目前已在我院部分尿毒癥患者中使用，短期治療后復(fù)查PTH、血磷下降明顯，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。在臨床應(yīng)用時，仍需嚴(yán)密監(jiān)測患者的血Ca2+、血磷及PTH水平，以保證臨床應(yīng)用的安全性及有效性。

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/(編審:劉付平）

Progress in the treatment of chronic kidney disease secondary hyperparathyroidism

Affiliated to Anhui Medical University,Lu'an People's Hospital,Lu'an 237005,Anhui
LI Cun-mei， LI Zu-hai，BAI You-wei

Secondary hyperparathyroidism（SHPT） is a common complication of chronic kidney disease （CKD）. Recent studies haVe found that new phosphate binder lanthanum carbonate， can effectiVely reduce the leVel of serum phosphorus， do not cause secondary damage to the bone and hypercalcemia， are a relatiVely safe phosphate binders. Cinacalcet is known as the calcimimetic agent （calcimimetics） a new class of compounds in the first drug， can actiVate the parathyroid calcium receptor， thereby reducing the parathyroid hormone secretion. Especially for chronic renal failure patients with chronic renal failure， secondary Hyperthyroidism Accompanied by high leVels of phosphorus in the short-term treatment.

Hyperphosphatemia; Lanthanum carbonate; Cinacalcet

R692.5

A

1671-S054(2015)05-0036-03

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院安徽237005

2015-08-08收稿，2015-09-16修回