冠狀動脈CT血管成像碘過敏反應(yīng)的注冊登記研究單中心結(jié)果報(bào)告

呂濱，侯志輝，蔣世良，劉晶，杜茉佳，李衛(wèi)華，王宏宇，韓磊，王義勛，馬曉妍，曹迎，吳言伶

隨著CT的廣泛臨床應(yīng)用，對比劑的使用日益增多。64排CT在2004年應(yīng)用于臨床對冠狀動脈的成像以后，含碘對比劑的使用明顯增多，這就增加了使用后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。對比劑使用指南明確指明了對比劑使用的規(guī)范［1］，特別是碘對比劑的絕對禁忌證和各種過敏等不良反應(yīng)，應(yīng)該引起臨床使用者的高度重視。

目前，雖然各種含碘對比劑均為安全可靠的合格產(chǎn)品，但是其最高會引起2%左右的過敏反應(yīng)或過敏樣反應(yīng)［2］。有關(guān)對比劑上市后的過敏反應(yīng)發(fā)生率的調(diào)查并不多見［3－4］，尤其在國內(nèi)尚未見到大規(guī)模病例的研究報(bào)道。筆者通過單中心的注冊登記研究，旨在初步闡明國內(nèi)常用碘對比劑過敏反應(yīng)的發(fā)生率情況。

材料與方法

1.病例資料

2008年6月1日－2011年5月31日，本院單中心共完成冠狀動脈CT成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）增強(qiáng)掃描的連續(xù)患者37109例，男22636例（占61%），女14473例（占39%），年齡27～85歲，平均（53.2±12.7）歲。本組患者平均身高（1.68±0.13）m，平均體質(zhì)量（63.5± 17.8）kg。所有患者均因臨床疑診冠心病，由臨床醫(yī)師開具CCTA檢查申請單。

本研究為前瞻性、非干預(yù)、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非雙盲的注冊研究。入選病例為連續(xù)患者，具備CCTA檢查的適應(yīng)證，沒有禁忌證。入選標(biāo)準(zhǔn)是行CCTA檢查的所有連續(xù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為行其他部位CT血管成像（CTA）檢查，如主動脈、肺動脈、先天性心臟病等。圖像質(zhì)量不佳、對比劑注射時(shí)外滲等不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.對比劑的使用和注射技術(shù)

本組患者在行CCTA前均詢問既往碘過敏史，且均沒有嚴(yán)重的碘對比劑過敏史，否則視為CCTA檢查的排除標(biāo)準(zhǔn)。選用對比劑濃度的方法大致根據(jù)患者的體質(zhì)量，≥75kg選擇370mg I／mL，＜75kg選用350mg I／mL，實(shí)際使用時(shí)并非絕對化，也沒有刻意選擇某一廠家的對比劑。

本研究僅對本院單中心臨床使用的4種對比劑進(jìn)行注冊登記，包括兩種規(guī)格濃度（370和350mg I／mL），分別是德國拜耳先靈藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘普羅胺（Iopromide）注射液，商品名優(yōu)維顯（ultravist），用于CCTA的濃度為370mg I／mL；意大利博來科（信誼）藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘帕醇（Iopamidol）注射液，商品名典比樂，用于CCTA的濃度為370mg I／mL；美國通用電氣藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘海醇（Iohexol）注射液，商品名歐乃派克（Omnipaque），用于CCTA的濃度為350mg I／mL；本組應(yīng)用的惟一國產(chǎn)對比劑是碘海醇（Iohexol）注射液，商品名“雙北”，其用于CCTA的濃度為350mg I／mL，分子式和分子量參見各自產(chǎn)品說明書。

在患者肘前靜脈放置20G套管針，采用雙筒雙流高壓注射器（Medrad Stellant，美國生產(chǎn)）注射對比劑。采用三時(shí)相對比劑注射方案：第一時(shí)相注射對比劑（40～65mL），依體質(zhì)量和采集時(shí)間而定，第二時(shí)相注射對比劑和生理鹽水的混合液（對比劑9mL，鹽水21mL，總量為30mL），第三時(shí)相注射生理鹽水（總量為40mL），注射流率為4.0～5.5mL／s。循環(huán)時(shí)間的測定采用團(tuán)注試驗(yàn)（test－bolus）或?qū)Ρ葎└櫦夹g(shù)（bolus tracking）。后者在心律穩(wěn)定的情況下采用，其ROI定在主動脈根部。采用對比劑自動跟蹤觸發(fā)技術(shù)的觸發(fā)閾值為100HU，達(dá)到閾值后手動觸發(fā)掃描。

3.CCTA掃描技術(shù)

采用GE Lightspeed 64排螺旋CT行心臟冠狀動脈掃描。掃描參數(shù)：管電壓100或120kV，管電流200～600mA／周（采用心電管電流調(diào)制技術(shù)以降低劑量），掃描層厚0.625mm，準(zhǔn)直器寬度0.625mm×64層，X線管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.35s／周，螺距0.16～0.22（依心率變化而變動），采用回顧性心電門控技術(shù)采集圖像。重建層厚0.625mm，視野20cm×20cm。

另1臺CT設(shè)備為Siemens Somatom Definition雙源CT。掃描參數(shù)：管電壓100或120kV，管電流420～500mAs／周，掃描層厚0.6mm，準(zhǔn)直器寬度0.6mm×64層×2，X線管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.33s／周。根據(jù)心率快慢，大部分患者采用前瞻性心電門控序列掃描。

所有患者均采用仰臥位，足先進(jìn)。胸前4導(dǎo)聯(lián)監(jiān)測心電圖。掃描范圍為氣管分叉下1cm至膈面。根據(jù)患者基礎(chǔ)心率設(shè)定采集和重建時(shí)間窗位置。掃描時(shí)心率＜70次／min（bpm）時(shí)，采集時(shí)間窗為70%R－R間期，心率≥70bpm時(shí)采集時(shí)間窗為30%～40%RR間期，回顧性心電門控采集技術(shù)，原則上選用心動周期內(nèi)圖像運(yùn)動偽影最少的圖像進(jìn)行重建。

4.患者對比劑不良反應(yīng)的注冊登記

本組每例患者均按照文獻(xiàn)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)的臨床癥狀、表現(xiàn)及嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，共分為4個(gè)等級（表1）［3－4］。將上述過敏反應(yīng)按照發(fā)病或出現(xiàn)的早晚分成急性速發(fā)型（＜1h）和遲發(fā)型（＞1h～1周），本研究僅注冊登記了在院內(nèi)發(fā)生的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，沒有對遲發(fā)型過敏反應(yīng)，以及非過敏樣反應(yīng)做登記，如熱感、冷感、痛感、心血管的迷走反射（表現(xiàn)為低血壓）、心絞痛、意識模糊等，也沒有對腎臟的影響（如肌酐及肌酐清除率、對比劑誘導(dǎo)的腎病）等進(jìn)行研究。登記人員為當(dāng)時(shí)在場值機(jī)的護(hù)士和醫(yī)生，倆人對是否為過敏反應(yīng)及其程度達(dá)成一致。

對本組行CCTA檢查后，發(fā)生了急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)者定義為“陽性”患者，事后電話隨訪其各類過敏史等相關(guān)危險(xiǎn)因素，主要包括哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎、藥物過敏史、食物過敏史、金屬過敏史、碘過敏史等。本組沒有發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)者定義為“陰性”，同樣電話隨訪性別年齡匹配的連續(xù)陰性患者的各類危險(xiǎn)因素，并與陽性組進(jìn)行對照分析。

如今的世界工業(yè)已經(jīng)進(jìn)入第四次革命，德國“工業(yè)4.0”就是具體的表現(xiàn)，是對于“工業(yè)1.0”(機(jī)械化)、“工業(yè)2.0”(電氣化)、“工業(yè)3.0”(信息化)的延展。新經(jīng)濟(jì)環(huán)境下制造業(yè)就是將智能化的新制造方式和具體的行業(yè)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、定制化的設(shè)計(jì)、制作、物流平臺一條龍服務(wù)。我國的“制造2025”戰(zhàn)略中，也是將信息技術(shù)和制造技術(shù)深層次融匯，從要素驅(qū)動轉(zhuǎn)向創(chuàng)新驅(qū)動。由以往的能源損耗多、廢棄物產(chǎn)生多的粗糙模式變成綠色環(huán)保的模式，從低價(jià)模式變成性價(jià)比高模式，從生產(chǎn)模式變成服務(wù)模式。

表1 急性速發(fā)型碘對比劑過敏反應(yīng)的定義和分級［3－4］

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用s表示，分類變量用率或百分比表示。連續(xù)變量之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組共37109例入選患者，其中使用濃度為370mg I／mL的對比劑，包括碘普羅胺（優(yōu)維顯）和碘帕醇（典比樂）共19684例，使用濃度為350mg I／mL的對比劑，包括碘海醇（歐乃派克）和碘海醇（雙北）共17425例。所有患者接受CCTA檢查，共發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)124例，其中Ⅰ級120例，Ⅱ級3例，Ⅲ級1例，Ⅳ級0例。本組碘過敏反應(yīng)的總發(fā)生率為0.334%（124／37109），見表2～3，其中使用370mg I／mL和350mg I／mL濃度對比劑碘過敏的總發(fā)生率分別為0.493%（97／19684）和0.155%（27／17425），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝31.676，P＜0.001）。

在本組發(fā)生的急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的124例患者中，Ⅰ級120例，占96.8%，均表現(xiàn)為皮膚、眼瞼黏膜等處的紅斑、蕁麻疹等，各種對比劑導(dǎo)致此類過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)相同，僅給予觀察或5mg小劑量地塞米松處理。本組發(fā)生Ⅱ級過敏反應(yīng)3例，除上述表現(xiàn)外，患者有惡心、打噴嚏、血壓下降、心慌、意識淡漠等表現(xiàn)，給予藥物治療后較快恢復(fù)。本組僅有1例發(fā)生Ⅲ級速發(fā)型過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為短暫意識喪失和休克，仍有心跳，給予抗休克和抗過敏藥物治療后恢復(fù)正常。本組沒有發(fā)生死亡和心跳驟停（Ⅳ級過敏反應(yīng)）的病例。

根據(jù)性別進(jìn)行亞組分層研究，結(jié)果顯示，本組男性和女性分別為22636例（61%）和14473例（39%），平均年齡分別為（52.8±13.7）歲和（54.5±14.5）歲（t＝1.502，P＝0.140）。男性組平均身高和體重顯著高于女性組（P＜0.05）。兩組發(fā)生各級急性碘過敏反應(yīng)的總例數(shù)分別為71例和53例，發(fā)生率為0.314%和0.366%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.732，P＝0.392）。

根據(jù)年齡（取中位數(shù)53歲分成兩組）進(jìn)行亞組分層研究，結(jié)果顯示，較低年齡組和較高年齡組分別為15238例（41%）和21871例（59%），平均年齡分別為（50.2±7.2）歲和（64.4±11.8）歲（t＝6.547，P＜0.001）。兩組的身高和體重差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組發(fā)生各級急性碘過敏反應(yīng)的總例數(shù)分別為51例和73例，發(fā)生率分別為0.335%和0.334%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.432，P＝0.926）。

對本組發(fā)生了過敏反應(yīng)的124例患者中，成功隨訪72例，獲得各類危險(xiǎn)因素的發(fā)病情況。選擇與陽性組在性別、年齡相匹配的102例連續(xù)陰性患者作為對照組，對兩組患者中過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素的發(fā)病率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，哮喘、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發(fā)病率兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其它危險(xiǎn)因素對照沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

表2 使用碘對比劑急性過敏反應(yīng)與性別的關(guān)系

表3 使用碘對比劑急性過敏反應(yīng)與患者年齡的關(guān)系

表4 發(fā)生與未發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)患者的危險(xiǎn)因素對比

討 論

臨床常用的對比劑有多種，筆者報(bào)道了單中心臨床使用的4種對比劑的急性碘過敏反應(yīng)發(fā)生率。本研究基于單中心的數(shù)據(jù)，試圖初步顯示CCTA時(shí)使用對比劑的急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的基本結(jié)果，并對不同性別和年齡組做出簡單的比較。

碘過敏反應(yīng)可能為IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)，也稱為急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，或者急性系統(tǒng)性超敏反應(yīng)［5］，也可以由IgG或IgM參與介導(dǎo)的免疫復(fù)合物過敏反應(yīng)［5］。初次或再次使用對比劑，均可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，并不是通常認(rèn)為的曾經(jīng)使用過對比劑就不會再發(fā)生過敏反應(yīng)了。一項(xiàng)對優(yōu)維顯的注冊研究結(jié)果顯示，速發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生率為1.5%，以前有過對比劑過敏反應(yīng)或過敏體質(zhì)的患者，會使過敏的發(fā)生率升至7.4%和4.1%［6］。

碘普羅胺產(chǎn)品說明書上報(bào)道，發(fā)生過敏和過敏樣反應(yīng)的幾率在0.1%～1%。碘帕醇產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生不良反應(yīng)的幾率在0.02%。“雙北”產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生輕度不良反應(yīng)（頭痛、惡心、輕度嘔吐、心悸和蕁麻疹）的幾率為3.08%，中度不良反應(yīng)（嚴(yán)重嘔吐、全身蕁麻疹、輕度支氣管痙攣和喉頭水腫、腹痛）的幾率是0.04%，發(fā)生重度不良反應(yīng)（休克、驚厥、昏迷、重度喉頭水腫和支氣管痙攣、腎功能衰竭、死亡）的幾率是0.004%。上述對比劑產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生各種程度過敏和過敏樣反應(yīng)的幾率在0.004%～3.08%，差異很大且不統(tǒng)一，這主要是因?yàn)檫^敏反應(yīng)和一般不良反應(yīng)的概念有所混淆，且不同程度過敏反應(yīng)的發(fā)生幾率差異巨大，沒有很好地加以定義。因此，本研究按照文獻(xiàn)［3－4］的定義，將其統(tǒng)一定義為急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，并進(jìn)行了較為詳細(xì)的分級，使診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化。本組單中心結(jié)果顯示，各種非離子型碘對比劑均可導(dǎo)致一定比例的急性過敏反應(yīng)發(fā)生，總體為0.334%。雖然比例較低，但是因?yàn)榕R床應(yīng)用對比劑的患者基數(shù)巨大，應(yīng)該引起足夠重視。

上述4種對比劑的產(chǎn)品說明書均明確闡明了對比劑過敏反應(yīng)與使用劑量無關(guān)，本組患者均為CCTA檢查，使用近似的對比劑總量，似乎也說明了這一點(diǎn)。本組的結(jié)果還顯示，男性與女性相比，發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的幾率相當(dāng)，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明該類型過敏反應(yīng)與個(gè)體差異有關(guān)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的發(fā)生，與患者的年齡也沒有相關(guān)性。具體與哪些因素有關(guān)，本研究做了初步探討。在對本組發(fā)生過敏反應(yīng)的患者與沒有發(fā)生過敏反應(yīng)的患者進(jìn)行各類危險(xiǎn)因素的比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，哮喘史、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發(fā)病率在過敏患者中顯著增高，且兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說明對于具有這些危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該引起格外的警惕。

2.碘過敏反應(yīng)的預(yù)防和處理

嚴(yán)格按照碘對比劑適應(yīng)證和禁忌證的要求使用，患者檢查前必須簽署“知情同意書”。使用碘對比劑主要的禁忌證和高危人群包括：有中、重度碘不良反應(yīng)史、支氣管哮喘患者；較嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)；過敏體質(zhì)且有藥物過敏反應(yīng)史。Goksel等［7］報(bào)道，女性、哮喘病史、藥物和食物過敏病史、精神病患者是預(yù)測碘過敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述這些高危險(xiǎn)因素，與本研究的發(fā)現(xiàn)相類似。

術(shù)前用藥能否預(yù)防碘對比劑過敏反應(yīng)？Lasser等［8］報(bào)道了1155例隨機(jī)對照研究結(jié)果，雖然結(jié)果顯示使用皮質(zhì)類固醇激素（如強(qiáng)的松龍30mg或甲基強(qiáng)的松龍30mg），使過敏反應(yīng)由4.9%降到1.7%。但是，Katayama等［9］報(bào)道使用對比劑前即刻給予激素類藥物并不能使患者獲益，Dawson等［10］更是建議停用預(yù)防性激素。因此，既往的研究充滿爭議。國內(nèi)外尚缺乏嚴(yán)格大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。因此目前在此方面沒有達(dá)成共識，故目前不推薦預(yù)防性用藥。

碘過敏試驗(yàn)是否應(yīng)該被推薦？由于碘過敏試驗(yàn)的陰性結(jié)果不能完全排除發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性及其嚴(yán)重性，同時(shí)碘過敏試驗(yàn)本身可以導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此，歐美國家藥典和國內(nèi)對比劑使用指南均不推薦行碘過敏試驗(yàn)［1］。

臨床應(yīng)對過敏反應(yīng)的策略是，盡量使用低濃度非離子型對比劑，備有搶救人員、藥物和設(shè)備。一旦在CT室發(fā)生過敏樣不良反應(yīng)，應(yīng)該啟動搶救工作流程，包括對患者血壓、心率和呼吸的檢測，以及迅速聯(lián)系急診或麻醉科搶救醫(yī)師配合治療和搶救。

本研究存在的限度主要有：①單中心研究，不能代表各個(gè)醫(yī)院的具體情況；②本研究只注冊登記了發(fā)生于注射對比劑后1h內(nèi)的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，沒有對遲發(fā)型過敏反應(yīng)進(jìn)行隨訪；③本研究沒有對其它的對比劑損傷，如腎臟和對比劑腎病等進(jìn)行研究。

本研究得出初步結(jié)論：對比劑引起的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生率很低（本組為0.334%），且多數(shù)為最輕的I級速發(fā)型過敏反應(yīng)（本組占96.774%）。因此，常規(guī)應(yīng)用碘對比劑行冠狀動脈CT成像是安全的。男女性別間，以及不同年齡患者的發(fā)生幾率沒有差異，說明急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)可能與個(gè)體差異有關(guān)。但是對于具有明確的高危險(xiǎn)因素病史的患者，發(fā)生過敏反應(yīng)的概率增加，應(yīng)該引起高度的重視。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會放射醫(yī)師分會.對比劑使用指南［J］.中華放射學(xué)雜志，2008，42（3）：320－325.

［2］ Webb JA，Stacul F，Thomsen HS，et al.Late adverse reactions to intravascular iodinated contrast media［J］.Eur Radiol，2003，13（1）：181－184.

［3］ Ring J，Messmer K.Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes［J］.Lancet，1977，26（1）：466－469.

［4］ Ring J，Brockow K，Behrendt H.History and classification of anaphylaxis［J］.Novartis Found Symp，2004，257：6－16.

［5］ Laroche D，Aimone－Gastin I，Dubois F，et al.Mechanisms of severe，immediate reactions to iodinated contrast material［J］.Radiology，1998，209（1）：183－190.

［6］ Kopp AF，Mortele KJ，Cho YD，et al.Prevalence of acute reactions to iopromide：postmarketing surveillance study of 74717patients［J］.Acta Radiol，2008，49（8）：902－911.

［7］ Goksel O，Aydin O，Atasoy C，et al.Hypersensitivity reactions to contrast media：prevalence，risk factors and the role of skin tests in diagnosis：a cross－sectional survey［J］.Int Arch Allergy Immunol，2011，155（3）：297－305.

［8］ Lasser EC，Berry CC，Mishkin MM，et al.Pretreatment with corticosteroids to prevent adverse reactions to non－ionic contrast media［J］.AJR，1994，162（3）：523－526.

［9］ Katayama H，Yamaguchi K，Kozuka T，et al.Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media［J］.A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media.Radiology，1990，175（3）：621－628.

［10］ Dawson P，Sidhu PS.Is there a role for corticosteroid prophylaxis in patients at increased risk of adverse reactions to intravascular contrast agents［J］.Clin Raidol，1993，48（4）：225－226.