腸道菌群與相關代謝性及消化系統疾病的關系

陸穎影 胡國勇 王興鵬

1 腸道菌群的組成

人體腸道內生活著大量微生物，稱為腸道菌群，它是一個復雜的微生態系統，在機體出生時便開始形成，在隨后的幾天內逐步完善。腸道菌群主要由9個門的細菌和一種古菌組成［1］，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕大多數（＞98%）［2］。菌群在腸道的分布類型和濃度變化差異很大，近端小腸細菌濃度在103CFU／mL～104CFU／mL之間，回腸末端細菌濃度在105CFU／mL～109CFU／mL之間，結腸細菌濃度在1011CFU／mL～1012CFU／mL之間。腸道菌群在特定的個體中分布是非常穩定的，正常成年人腸道內的微生物總質量為1～2 kg，包含500～1 000個不同的種類，其細胞總量幾乎是人體自身細胞的10倍，編碼的基因數量至少是人體自身基因的100倍［2－3］。腸道菌群的基因組信息被稱為腸道元基因組，與人的基因組一起，通過與環境的相互作用，影響著人的生理代謝。因此，腸道菌群可以看成是人體的一個細菌器官。

2 腸道菌群的功能

2.1 代謝和營養功能

結腸微生物群的主要代謝功能是對食物殘渣以及腸道上皮細胞分泌的黏液進行發酵分解。在結腸中，碳水化合物的發酵是主要的能量來源，蛋白質和肽在菌群作用下進行無氧代謝，產物是短鏈脂肪酸，但同時也產生一系列的潛在毒性物質，如氨、胺、苯酚、巰基化合物以及吲哚。代謝產生的短鏈脂肪酸可以營養腸上皮細胞，丁酸鹽是結腸上皮細胞的主要能量來源。另外，腸道細菌還參與了機體維生素的合成，并可促進各種離子如鈣、鎂、鐵離子的吸收。

2.2 免疫和屏障功能

腸道菌群、腸上皮以及腸道相關淋巴組織之間形式多樣的相互作用，促進了機體免疫記憶的形成。對于成年機體，腸道菌群與宿主的相互作用可經常性調節免疫機能。另外，腸道菌群主要通過營養競爭、腸道上皮細胞黏附位點競爭以及產生抗菌物質等機制發揮屏障功能，抵御外來菌定殖于腸道。

3 腸道菌群和疾病

目前認為，腸道菌群結構的改變和失衡與多種疾病（包括肝病、腸道疾病、糖尿病和肥胖）有密切的關系。

3.1 腸道菌群與肝病

腸道的血流經門靜脈系統回流入肝，肝臟通過膽汁分泌和腸肝循環影響腸道功能，它們之間的病理生理聯系稱之為“腸－肝軸”。研究表明，腸道菌群的改變在肝臟疾病的發生和進展中扮演了重要的角色，而應用腸道微生態制劑能改善肝臟病變，目前在臨床上已被廣泛用于肝病的治療［4］。慢性病毒性肝炎患者存在內毒素血癥和肝小葉壞死，肝細胞再生和儲脂細胞分化有直接聯系［5］。目前，非酒精性脂肪性肝病（NFALD）已經成為發病最多、增長最快的慢性肝臟疾病之一，大量研究表明，腸道菌群在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發生中起重要作用［6］。細菌過度生長和腸道通透性改變是解釋內毒素血癥和炎性反應始動的主要機制，Wigg等［7］揭示了細菌過度生長和NASH之間的關系，而Far hadi等［8］通過動物模型揭示了腸道通透性的改變，酒精性脂肪肝也與腸源性內毒素血癥相關，其機制可能是乙醇攝入腸道，引起腸黏膜損傷，腸道菌群紊亂，產生內毒素致腸上皮細胞通透性增加，從而發生細菌移位及內毒素血癥［9］。而在肝硬化患者中，存在腸道菌群的明顯失調，Wu等［10］研究表明肝硬化患者腸道腸桿菌屬明顯增加，雙歧桿菌及乳酸桿菌屬明顯減少，提示腸道細菌移位發生機會感染增加。原發性肝細胞癌（HCC）的發生也與腸道菌群失調有關，Dapito等［11］指出慢性損傷性肝臟的腫瘤形成依賴于腸道菌群和肝細胞中Toll樣受體4（TLR4）被激活，腸道菌群和TLR4并不是HCC發生的始動因素，但由于長期的慢性肝臟損傷、炎性反應和纖維化，促進了HCC的發生，包括調節其快速增殖、促使肝細胞有絲分裂表皮素表達和抑制細胞的凋亡。

3.2 腸道菌群與糖尿病

糖尿病是一種以患者血糖水平升高為特征的代謝性疾病，以往的研究表明，其可能是由于遺傳和環境因素共同作用所引起的。1型糖尿病的機制尚未闡明，越來越多的研究表明腸道菌群作為環境因素參與1型糖尿病的發病，腸道共生菌群是1型糖尿病的保護性因素。Calcinaro等［12］發現給非肥胖糖尿病小鼠食用益生素可改善腸道菌群平衡，減少1型糖尿病的發生。也有研究表明，腸道中一些菌類是1型糖尿病的致病性因素。Mulder［13］研究發現，腸道中含谷氨酸脫羧酶（GAD）的菌可導致1型糖尿病，因為該菌分泌出的GAD會觸發腸源淋巴細胞破壞胰島細胞，目前研究表明，腸道菌群參與1型糖尿病的發病機制可能主要與腸道通透性及免疫功能改變有關。2型糖尿病患者體內也存在腸道菌群的失衡，有研究提示2型糖尿病患者腸道厚壁菌門數量顯著減少，且腸道菌群失調的比例與血糖水平呈正相關，但與體質量指數無關［14］。Qin等［15］研究發現，2型糖尿病患者有高達52 484個細菌基因與正常人不同，其丁酸鹽產生菌少，條件致病菌增多，提示腸道菌群的改變可能成為鑒別2型糖尿病患者的標志。

3.3 腸道菌群與肥胖

肥胖已成為越來越嚴重的社會公共問題，甚至有學者提議應承認肥胖是一種疾病。肥胖可使人罹患各種代謝性疾病和特定腫瘤的風險大大增加，因此將其作為一種疾病，提高公眾對肥胖癥的認識，增強學者對肥胖相關發病和治療策略的研究是非常重要的。越來越多的證據表明腸道菌群可能是肥胖的關鍵因素之一，腸道菌群在宿主的能量代謝調控上有著不可忽視的作用。有研究發現菌群可以直接調節宿主脂肪存儲組織的基因表達活性，增加宿主脂肪的積累［16］，并且腸道菌群能夠調控禁食誘導脂肪因子（FIAF）的表達。FIAF能抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，是菌群誘導的脂肪存儲增加的重要中介因子。以上研究表明，腸道菌群作為一種環境因素，參與宿主脂肪存儲的調控，是肥胖發生的重要原因之一。另外，有許多研究發現肥胖人群存在腸道菌群失衡，肥胖者擬桿菌門／厚壁菌門的比例較體質量正常者明顯降低［17］，Tur nbaugh等［18］的研究也指出肥胖個體腸道擬桿菌減少。目前腸道菌群引起肥胖的機制的主流觀點是代謝性內毒素血癥學說，Hotamisligil［19］發現，G－桿菌產生的脂多糖（LPS）是高脂飲食誘發機體出現肥胖癥的前提條件，產生的LPS通過與免疫細胞表面的復合受體CD4／TLR4結合，觸發促炎細胞因子釋放，引起炎性反應，發生代謝紊亂，從而誘發肥胖和糖尿病等疾病。Cani等［20］通過選擇性增加雙歧桿菌，增強血管屏障，阻止內毒素進入血液，降低全身慢性炎性反應，達到預防和治療肥胖和糖尿病的目的。

3.4 腸道菌群與腸道疾病

3.4.1 腸道菌群與腸易激綜合征 腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變為特征而無器質性病變的功能性腸病，人群發病率在5%～25%，其病理生理機制尚未完全闡明。有研究發現3%～36%的腸道感染會導致持續的IBS癥狀，提示腸道菌群可能在IBS發病中起著重要作用［21］，腸道菌群可能通過影響胃腸動力、內臟敏感性、低級別炎性反應和腦－腸軸等方面參與IBS發病。大量研究已經證實了IBS人群的腸道菌群不同于正常人群［22－23］，但迄今為止，對IBS患者腸道菌研究的結論并不一致，甚至有部分是矛盾的，這可能是由于標本收集和分子檢測方法的不同，或者是IBS定義的不同所致［24］。大多數研究發現，IBS患者腸道厚壁菌增加，擬桿菌減少，但目前還不能確定到底是腸道菌群的改變導致了IBS的發生還是繼發于IBS，可以預期在不遠的將來，以腸道菌群為靶點的治療可能成為IBS患者的另一種選擇。

3.4.2 腸道菌群與炎癥性腸病 炎癥性腸病（IBD）是一類病因和發病機制尚不完全清楚的腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。腸道菌群與IBD發生發展密切相關，雖然尚未發現與IBD相關的某種特異性細菌，但IBD患者的糞便菌和黏膜菌與健康人群相比存在差異。Fyderek等［25］研究顯示，IBD組的黏膜相關細菌總數高于正常對照組，鏈球菌屬在CD患者的炎性黏膜區域占主導地位，而UC患者中乳酸桿菌屬占主導地位。有研究顯示，CD患者的普拉梭菌數量下降［26］，所分泌的產物在體外具有免疫調節活性，服用該菌群或其上清液，可以減輕實驗性小鼠結腸炎性反應的嚴重程度［27］。Ver ma等［28］發現 UC患者中擬桿菌和瘤胃球菌明顯下降，而柔嫩梭菌卻急劇上升。腸道菌群參與IBD發病的機制包括腸道菌群的失衡、致病菌增加、毒素損傷腸上皮，誘發免疫功能的異常，使免疫耐受失衡等；腸道細菌還可通過誘發上皮內質網應激，導致腸黏膜屏障的損傷、腸道通透性增加。補充益生菌顯示出對IBD患者積極有益的作用，能有效緩解癥狀，延緩病情進展［29］。

3.4.3 腸道菌群與腸道腫瘤 結直腸癌是消化道常見腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢，致病的危險因素包括飲食、遺傳和生活方式等方面，腸道菌群的改變與結直腸癌的發生發展密切相關。大量研究發現結直腸癌患者相對于正常健康人群，其腸道菌群存在失衡，甚至有報道指出腸道菌群的改變可直接導致腫瘤的發生，但目前尚不能明確是哪一種菌群在腫瘤發生中起主要作用［30－32］。腸道菌群誘導結直腸腫瘤發生有兩個模型學說，Sears等［33］提出的“Alpha－bugs”模型認為某些腸道固有細菌通過直接或間接方式影響腸上皮細胞，使其發生基因突變，這些腸道固有菌被定義為“Alpha－bugs”，其直接作用包括分泌毒素蛋白起促癌作用等，間接作用包括改變結腸菌群使其更易引起黏膜免疫反應和結腸上皮細胞的變化，當上皮細胞基因突變累積到一定程度時誘發結直腸癌。另一種是 Tjalsma等［34］提出的“driver－passenger”模型，認為在結直腸癌發生后，原發致病菌（被定義為“drivers”）會被一些更適宜在腸道腫瘤微環境中生存的機會性致病菌所替代，這些替代者被定義為“passengers”，如梭桿菌等，“passengers”既對腫瘤的進展有促進作用，也具有保護腸道內環境的益生菌效應。腸道菌群引起結腸癌的可能機制歸納如下：（1）前致癌物經胃腸道等途徑被吸收后由肝臟分泌入腸腔，在腸道菌群的作用下釋放出活性成分；（2）食物中或隨食物攝入的致癌前物和復合致癌物經腸道的菌群作用釋放出活性成分；（3）腸道菌群產生的某些代謝產物的致癌變作用。由于腸道菌群與結腸癌密切相關，許多研究探討了益生菌在預防結腸癌中的作用［35］，但目前尚未達成共識。

4 問題和展望

人體的微生態系統可以看成是第13個生理系統，是人體生理學中不可缺少具有重要生理功能的生理系統，人類的多種疾病與此系統的平衡紊亂有關，因此對于腸道微生態的研究越來越受到重視。隨著分子生物學技術的不斷發展，使人們對腸道菌群的認識有了質的飛躍，但是腸道微生態參與機體代謝的確切機制尚未闡明，其在相關疾病發生發展中相互作用的機制仍未明確，有待進一步深入的研究，從而為探索以腸道菌群為靶點預防和治療相關疾病提供強有力的理論基礎。

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