三黃益腎顆粒干預糖尿病腎病IV期的臨床研究

賈 冕 趙進喜 董 超 封 然 伍 鋆

(1 北京中醫藥大學第一臨床醫學院內分泌科,北京,100700; 2 北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科教研室,北京,100700; 3 北京市第一中西醫結合醫院內分泌科,北京,100026)

三黃益腎顆粒干預糖尿病腎病IV期的臨床研究

賈 冕1趙進喜2董 超3封 然1伍 鋆1

(1 北京中醫藥大學第一臨床醫學院內分泌科,北京,100700; 2 北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科教研室,北京,100700; 3 北京市第一中西醫結合醫院內分泌科,北京,100026)

目的:在理論研究及臨床實踐的基礎上,觀察三黃益腎顆粒對氣陰兩虛、血瘀濕濁證的糖尿病腎病IV期患者的治療效果。方法:使用中藥三黃益腎顆粒和西藥厄貝沙坦,基于糖尿病腎病IV期患者,進行多中心隨機對照研究。結果:研究納入病例56例,治療組27例,對照組29例。2組均可改善中醫證候總積分(P<0.01),治療組優于對照組;治療組可顯著改善24 h尿蛋白定量(P<0.05),綜合療效評定有效率92.6%,優于對照組(P<0.01)。2組試驗過程中未發現任何不良反應。結論:基于益氣養陰化瘀泄濁治法的三黃益腎顆粒可緩解臨床癥狀,明顯減少中醫證候積分,減少24 h尿蛋白定量,綜合療效優于對照組。

糖尿病腎病;三黃益腎顆粒;益氣養陰;化瘀泄濁

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病常見的微血管并發癥之一,具有發病率高、病情進展快、預后不佳等特點,一旦進入臨床期,腎功能的損傷很難逆轉。中醫藥治療糖尿病腎病具有一定優勢,因而受到國內外的關注。北京中醫藥大學東直門醫院是國家中醫藥管理局糖尿病腎病微型癥瘕重點研究室建設單位,從“十五”到“十一五”,長期進行糖尿病腎病的臨床研究。呂仁和、趙進喜教授通過長期的臨床實踐,總結了治療糖尿病腎病的經驗方“三黃益腎顆粒”,在臨床上取得了較為滿意的療效。本研究基于國家科技重大專項《創新藥物研究開發技術平臺建設》的子課題——《中藥新藥治療糖尿病腎病臨床試驗示范性研究》,對56例糖尿病腎病IV期患者進行了多中心隨機對照研究,取得了較好療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究病例來自于北京中醫藥大學第一臨床醫學院、中日友好醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、浙江中醫藥大學附屬中西醫結合醫院等4個分中心的患者,試驗共納入病例56例,治療組27例,男15例,女12例,平均年齡(61.70±9.36)歲。對照組29例,男16例,女13例,平均年齡(57.61±12.16)歲。2組患者一般資料比較,差異無統計學意義,具有可比性。

1.2 診斷及納入標準 糖尿病腎病的診斷和分期,參照《中國2型糖尿病防治指南》[1],選取明確診斷的臨床期糖尿病腎病,即Mogensen分期IV期的患者,年齡18～70歲,性別不限;血肌酐在3個月內,保持穩定在265 μmol/L以下;經過適宜的降壓治療,舒張壓能夠穩定在90 mmHg以下,血糖基本控制,糖化血紅蛋白7.5%以下;中醫辨證屬陰陽兩虛血瘀濕濁證,具備氣虛、血虛、陰虛、陽虛、血瘀、濕濁證表現者。中醫辨證標準參照《消渴病中醫分期辨證與療效評定標準》及《消渴病腎病晚期中醫臨床路徑》進行。

1.3 排除標準 1)難治性水腫患者;2)尿蛋白>10 g/24 h,血清白蛋白<25 g/L;3)腎性高血壓者;4)6個月內患糖尿病急性并發癥及心腦血管急危重癥者;5)有充血性心衰,心功能在I～IV級者;6)其他原發性和繼發性腎臟疾病所致的尿蛋白增多者。

1.4 隨機方法 采用隨機數字表法進行中心的隨機編號,臨床研究隨機號由北京中醫藥大學循證醫學中心的專業人員,用SAS軟件進行編制,按1∶1隨機分為治療組和對照組,放入按序編碼、不透光、密閉的信封中。臨床研究者依合格觀察病例的入選順序獲得隨機號,分別納入。

1.5 倫理和知情同意 本臨床試驗依托課題組建立的倫理平臺,由北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會進行倫理學論證,并按照平臺要求的統一格式進行知情同意書的撰寫。

1.6 一致性保障 為保障各中心臨床觀察的一致性,責任單位對研究人員進行了培訓,統一操作規程和質量控制標準,參加臨床研究的各中心按照研究課題組編制的《工作手冊》的要求,統一相關理化指標的檢測方法,并保持實驗室條件以及操作人員的相對恒定,減少偏倚。

1.7 治療方法 按1∶1隨機將患者分為治療組和對照組。治療組:在基礎治療的同時,予中藥三黃益腎顆粒,沖服,1袋/次,2次/d,并予厄貝沙坦安慰劑口服,1粒/次,1次/d。對照組:在基礎治療同時,口服厄貝沙坦片(1片/次,1次/d,并予中藥三黃益腎顆粒安慰劑沖服,1袋/次,2次/d。每4周隨訪1次,治療12周后檢測各項指標,評價療效。中藥顆粒制劑由北京康仁堂藥業有限公司提供,批號:20120928003;主要成分:生黃芪、姜黃、熟大黃、川芎、當歸、丹參、鹿角片、知母、牛蒡子等。西藥制劑由杭州賽諾菲民生制藥有限公司提供,150 mg/片,批號:國藥準字J20080061。

1.8 觀察指標 主要療效指標:1)中醫證候積分:6證候24個癥狀分無、輕、中、重級別打分,治療前、每次訪視、治療后各記錄1次;2)24 h尿蛋白定量:治療前、每次訪視、治療后各檢測1次。次要療效指標:血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、腎小球濾過率(eGFR)[mL/(min·1.73 m2),估算公式:eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(女性0.742)]、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血脂等。安全性指標:血、尿常規、肝功能、心電圖、腹部B超及可能出現的任何不良反應。

1.9 療效評定標準[2]參照衛生部發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中“慢性腎衰療效評定標準”,進行綜合療效評定。以下各項1)必備,其他具備一項可判斷。顯效:1)臨床癥狀積分減少≥60%;2)eGFR增加≥20%;3)Scr降低≥20%。有效:1)臨床癥狀積分減少≥30%;2)eGFR增加≥10%;3)Scr降低≥10%。穩定:1)臨床癥狀有所改善,積分減少<30%;2)eGFR無降低,或增加<10%;3)Scr無增加,或降低<10%。無效:1)臨床癥狀無改善,或加重;2)eGFR降低;3)Scr增加。

2 結果

2.1 2組療效對比 依據綜合療效評定標準,治療組顯效6例,有效16例,穩定3例,無效2例,總有效率92.6%;對照組顯效4例,有效13例,穩定5例,無效7例,總有效率75.9%。2組比較,經χ2檢驗,治療組療效明顯優于對照組(P<0.01)。

2.2 2組治療前后中醫證候總積分比較 經治療，2組的總證候積分均較治療前明顯降低,在統計學上,差異都具有統計學意義(P<0.01)。2組相比,治療組比對照組中醫證候總積分改善更好(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組治療前、后中醫證候總積分

注:與對照組比較,*P<0.05；與治療前相比,△△P<0.01。

2.3 2組24 h尿蛋白定量的比較 由表2可知,治療組的24 h尿蛋白定量在治療前后差異有統計學意義(P<0.05),而對照組的差異無統計學意義。2組對比差異無統計學意義。

表2 2組治療前、后24 h尿蛋白定量

注:與治療前比較,*P<0.05。

2.4 2組腎功能的比較 由表3可知,在治療后,2組的Scr均有下降,BUN較治療前略增,eGFR較治療前略降,但均無統計學意義。2組間差異無統計學意義。

表3 2組治療前、后腎功能檢測結果比較

2.5 不良反應 2組治療前、后均進行安全性指標檢測,試驗過程中未發現任何不良反應。

3 討論

呂仁和教授[3]經過對《黃帝內經》的深入思考和提煉,提出消渴病當分為脾癉期、消渴期、消癉期。糖尿病腎病即屬于消癉期,稱消渴病腎病,主因消渴病失治誤治,病情遷延不愈,更加耗傷氣陰;《靈樞·本臟》:“腎脆,則苦病消癉易傷”,《靈樞·邪氣臟腑病形》:“腎脈……小甚為洞泄,微小為消癉”,提示在腎已虛的情況下,易發為消渴病腎病,日久則閉藏不能,精微外泄,見尿頻、尿濁。腎主水液,久治不愈,水液內停,則見水腫,內停之水阻滯氣血運行,漸成瘀血,釀生濕濁,發為關格。瘀血濕濁阻滯腎絡,進一步損傷腎體,使腎用失司,形成惡性循環。因此,呂老常在益氣養陰的基礎上,酌加活血化瘀藥,以活血通絡,消癥化積[4]。

趙進喜教授繼承了呂老的學術思想,在臨床中重視益氣活血藥物的使用。同時,趙教授重視泄濁解毒藥物的使用,提出“泄濁毒其所以保腎元”,臨床常用土茯苓、萆薢、石韋、熟大黃等,或配合升降散應用[5-6]。消渴病腎病進展迅速,病情反復、多變,與風“善行而數變”的性質相類似,趙教授基于循因設計思路[7],提出糖尿病腎病“風傷腎絡”的病機,重視糖尿病腎病、免疫損傷和風邪三者之間的聯系。臨床中,趙教授在益氣活血化瘀的基礎上,重視疏風通絡藥物的運用,如穿山龍、牛蒡子、僵蠶、川芎、蘇木等,取得了很好的療效,考慮其原因可能與風藥的抗炎抗免疫損傷作用有關[8]。

本試驗用藥“三黃益腎顆粒”即是在長期臨床實踐的基礎上提煉創制的。“三黃”指生黃芪、姜黃和熟大黃。生黃芪味甘,性微溫,有補氣固表、利水消腫的作用,又可活血通經[9]。姜黃辛溫,熟大黃苦寒,二者既入血分,又入氣分,相伍為用,在氣取升降散之升降,使上下得通,濕濁得泄;在血則溫涼并用,活血化瘀,去瘀生新。現代研究方面,系統評價結果顯示,黃芪能夠降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮和三酰甘油[10-11];姜黃素能夠降低血糖、血肌酐和尿素氮,改善糖尿病腎病大鼠腎小球病變[12-13];大黃素能夠誘導高糖培養大鼠的腎小球系膜細胞的凋亡,降低TGF-β1的表達,改善脂代謝紊亂和腎內的血流動力學[14-15],進而保護腎功能。配伍方面,在生黃芪益氣的基礎上,以當歸補血,丹參活血,川芎行氣,使氣血暢通;再輔以鹿角片益氣養血,知母養陰制陽、調和生水,則使虛損得補,補而不壅。基于從風論治的理念,選用疏風潤腸通便的牛蒡子,既能輔助熟大黃通腑泄濁,又與川芎共行疏風通絡之效,其提取物牛蒡子苷也具有調控腎小球濾過膜的蛋白,降低尿蛋白,保護腎功能等作用[16-17]。諸藥相伍,起到益氣活血化瘀泄濁的作用,保護腎功能。

糖尿病腎病發展到IV期,腎臟已然受損,治療首當保護腎功能,延緩疾病進展。本試驗以循證醫學證明對本病確有療效的厄貝沙坦作為陽性對照藥。研究結果顯示,三黃益腎顆粒對腎功能指標略有改善,雖沒有統計學意義,但與厄貝沙坦無統計學意義,也證實了其治療作用。析其原因,可能與用藥時間較短有關。在綜合療效評價和中醫證候的改善上,三黃益腎顆粒明顯優于西藥對照組,對控制24 h尿蛋白定量,延緩DN進展有一定作用。生存質量方面,三黃益腎顆粒能有效改善中醫證候和臨床癥狀,一定程度上減少疾病的困擾,提高患者生存質量[18]。

綜上所述,益氣養陰、化瘀泄濁是治療糖尿病腎病的有效治法,佐以疏風通絡藥物的使用,具有一定的臨床意義。基于這種治法的三黃益腎顆粒能夠有效改善糖尿病腎病IV期的患者腎功能及中醫證候評分。

[1]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[S].2010年版.北京:北京大學醫學出版社,2011:37.

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002:163-168.

[3]呂仁和,趙進喜.糖尿病及其并發癥中西醫診治學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2009:182-183.

[4]高菁,李靖,莫士安,等.益氣養陰、活血化瘀散結法治療2型糖尿病腎病III、IV期氣陰兩虛夾瘀型40例臨床研究[J].世界中醫藥,2013,8(5):530-534.

[5]龐博.施今墨學派名老中醫診治糖尿病學術思想與經驗傳承研究[D].北京:北京中醫藥大學,2012.

[6]龐博,傅強,趙進喜.趙進喜辨治慢性腎功能不全經驗[J].北京中醫藥,2009,28(9):678-680.

[7]何俊余.循因醫學相關概念探討[J].中國中西醫結合雜志,2013,33(2):274-275.

[8]黃學民,趙進喜,張亞欣.論糖尿病腎病疏風通絡治法及其抗炎抗免疫損傷作用[J].北京中醫藥大學學報:中醫臨床版,2012,19(1):44-46.

[9]周玉蓮.運用施今墨藥對治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].世界中醫藥,2014,9(5):574-576.

[10]任芳,徐厚謙.黃芪注射液治療糖尿病腎病有效性及安全性的系統評價[J].西部中醫藥,2014,27(1):77-90.

[11]方依琳,秦海風,李明,等.黃芪對減少糖尿病腎病患者24 h尿蛋白排泄率的系統評價[A].中國中西醫結合學會循證醫學專業委員會[C].第七屆中醫/中西醫結合循證醫學方法研討會會議材料,2013:5.

[12]田華,胡靈衛,張玉霞,等.姜黃素對糖尿病腎病大鼠腎臟的抗氧化應激作用及保護機制[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(6):457-459.

[13]程玥,陳淑嫻,張雪,等.姜黃素對2型糖尿病腎病大鼠腎臟的保護作用[J].陜西中醫,2015,36(1):115-117.

[14]熊智慧.大黃對糖尿病腎病的臨床干預效果及其分子機理研究[D].廣州:廣州中醫藥大學,2012.

[15]郭禹,李巖,房卉,等.大黃酸及大黃素誘導高糖大鼠腎小球系膜細胞的凋亡[J].中國組織工程研究,2013,17(44):7739-7744.

[16]付元元,趙語.牛蒡子苷對糖尿病微血管病變的作用機制研究進展[J].重慶醫學,2014,43(21):2813-2815.

[17]劉冬戀,莫正紀,馬松濤,等.牛蒡子苷對糖尿病腎病大鼠腎小球濾過屏障損傷的保護作用[J].華西藥學雜志,2011,26(6):536-539.

[18]周鑫.基于中醫藥干預方案的糖尿病腎病生存質量研究[D].北京:北京中醫藥大學,2014.

(2015-03-19收稿 責任編輯：王明)

Clinical Research of Sanhuang Yishen Granule on Patients Diabetic Nephropathy in IV Stage

Jia Mian1, Zhao Jinxi2, Dong Chao3, Feng Ran1, Wu Yun1

(1DongzhimenHospitalBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China; 2BeijingFirstHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Beijing100026,China)

Objective: To observe the curative effect of Sanhuang Yishen Granule in treating diabetic nephropathy patients in stage IV who have the syndromes of dual deficiency of qi and yin and blood stasis and dampness. Methods: A multi-center randomized controlled study was conducted on patients with diabetic nephropathy in phase IV. Sanhuang Yishen Granule and Irbesartan placebo were given to the treatment group and Sanhuang Yishen Granule and Irbesartan to the control group. A total of 56 cases were divided as 27 in the treatment group and 29 in the comparison group. Results: TCM syndrome's total score in both of the two groups were improved and the treatment group performed better than the control group (P<0.01). The 24 hour urine protein quantity in the treatment group was significantly improved (P<0.05), with the comprehensive evaluation of curative effect rate of 92.6%, which was also higher than that of the control group (P<0.01). No adverse reaction was found in both groups. The comprehensive curative effect of the treatment group is better than the control group. Conclusion: By replenishing qi and nourishing yin and removing blood stasis and discharging turbidity, Sanhuang Yishen Granule can relieve clinical symptoms, reduce the TCM syndrome scores and the 24 hour urine protein quantity.

Diabetic nephropathy; Sanhuang Yishen Granule; Replenishing qi and nourishing yin; Remove blood stasis and discharge turbidity

國家科技重大專項課題子課題(編號:2011ZX09302-006-01-06)

賈冕(1987.8—),女,北京中醫藥大學第一臨床醫學院2012級博士研究生,研究方向:中醫藥防治糖尿病及其并發癥,E-mail:592857429@qq.com

趙進喜(1965.3—),男,博士,教授,主任醫師,博士研究生導師,中醫內科教研室主任,主要研究方向：中醫藥防治內分泌及腎臟疾病，E-mail:zhaojinximd@126.com

R255.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.010