手術(shù)部分肝切除與射頻消融治療多發(fā)肝細胞癌預后比較

邱寶安，趙文超，夏念信，譚 勇，安 陽，祝建勇，楊英祥，劉 鵬，吳印濤，王敬晗

海軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100048

手術(shù)部分肝切除與射頻消融治療多發(fā)肝細胞癌預后比較

邱寶安，趙文超，夏念信，譚 勇，安 陽，祝建勇，楊英祥，劉 鵬，吳印濤，王敬晗

海軍總醫(yī)院 肝膽外科，北京 100048

目的比較部分肝切除術(shù)及射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)對符合米蘭標準的多發(fā)肝癌療效。方法回顧性分析2007年6月- 2013年12在我科接受治療的140例肝功能良好、多發(fā)肝癌(符合米蘭標準)的患者資料，其中接受部分肝切除術(shù)78例，接受RFA治療62例，分別對術(shù)前主要檢查結(jié)果、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后第3天肝功能指標及生存結(jié)果進行比較。結(jié)果手術(shù)組術(shù)后貧血、腹水及低蛋白血癥的發(fā)生率總體上高于RFA組，術(shù)后第3天谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平顯著高于RFA組；1、2、3年生存率手術(shù)組分別為80.8%、60.3%、48.7%，RFA組分別為83.9%、48.0%、30.6%。手術(shù)組生存率優(yōu)于RFA組(P=0.037)。1、2、3年無瘤生存率手術(shù)組分別為74.4%、47.4%、37.2%，RFA組分別為71.0%、38.7%、21.0%。手術(shù)組優(yōu)于RFA組(P=0.007)。結(jié)論符合米蘭標準、肝功能Child-Pugh A級的多發(fā)肝癌患者仍可能從外科切除中獲益。

肝細胞癌，多發(fā)；米蘭標準；射頻消融，肝切除術(shù)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在肝原發(fā)惡性腫瘤中比例高達90%[1]。由于起病隱匿，40%的患者確診時已為多發(fā)肝癌[2]。傳統(tǒng)觀點認為，多發(fā)肝癌已失去了外科手術(shù)的機會。根據(jù)巴塞羅那指南，A期的多發(fā)肝癌患者(病灶數(shù)目≥3個，最大病灶直徑≤3 cm，即符合米蘭標準)推薦的治療方法為肝移植或者射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)[3]。

然而，肝移植目前難以作為常規(guī)手段應用于臨床[4-5]。射頻消融術(shù)雖毀損效果較確切，但對位于突出肝表面的病灶，有可能導致腫瘤破裂出血[6]；對于直徑＞3 cm的病灶更易出現(xiàn)殘余[7]。

目前，部分肝切除術(shù)(surgical resection，SR)仍然是公認最有效的根治性手段。有證據(jù)表明，對于肝功能良好的多發(fā)肝癌患者，部分肝切除術(shù)相比單純介入或支持治療可以顯著改善預后[8-10]。然而，對于手術(shù)切除與射頻消融的效果仍有爭議。本研究旨在比較手術(shù)及射頻消融對符合米蘭標準的多發(fā)肝癌患者的治療效果，以期為優(yōu)化多發(fā)肝癌患者的臨床治療提供依據(jù)。

資料和方法

1 資料 回顧性分析2007年6月- 2013年12月在海軍總醫(yī)院肝膽外科接受根治性部分肝切除術(shù)或者根治性RFA治療的肝功能Child-Pugh A級、符合米蘭標準的140名多發(fā)肝癌患者。其中接受根治性部分肝切除術(shù)的患者為78名，接受根治性RFA治療患者為62名。術(shù)前肝細胞癌診斷標準[8-10]：1)兩種影像學檢查(增強CT和MRI)均提示典型的“快進快出”征象；2)一種影像學檢查提示典型的“快進快出”表現(xiàn)，同時甲胎蛋白＞200μg/L。本研究將任何肝內(nèi)出現(xiàn)的互不相連的病灶定義為多發(fā)肝癌[8-9]。切除所有術(shù)前及術(shù)中可探及的病灶，并且術(shù)后病理證實切緣陰性的情況定義為根治性手術(shù)[9-10]。毀損所有術(shù)前可探及的病灶，術(shù)后復查增強CT或MRI未見病灶殘余強化的活性組織定義為根治性的RFA。所有納入患者的治療均符合上述根治性標準。手術(shù)組患者均通過手術(shù)后石蠟病理切片確診。本研究得到海軍總醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

2 術(shù)前評估 包括血常規(guī)、生化、凝血、肝炎病毒、腫瘤標記物、胸部正側(cè)位片及心電圖檢查等；必要時行經(jīng)一步相關(guān)檢查排除手術(shù)禁忌。術(shù)前均有完善的影像學檢查資料(螺旋增強CT或者增強MRI)。

3 手術(shù)和RFA方法 部分肝切除術(shù)采用雙側(cè)肋緣下“人”字形切口以便術(shù)中探查。常規(guī)行術(shù)中超聲掃查，明確病灶的數(shù)量、位置。病灶均被局部切除，切緣＞1 cm，術(shù)中阻斷第一肝門。本組中，57例術(shù)中切除2處肝病灶，21例術(shù)中切除3處病灶。RFA由我科專門醫(yī)師操作。患者取平臥位，局部麻醉+靜脈基礎(chǔ)麻醉。超聲掃查定位并引導，必要時采用多針、多點消融。操作后復查增強CT，病灶呈均勻低密度，動脈期病灶無明確局部強化者表明毀損完全無殘留。本組中，49例術(shù)中毀損2處肝病灶，13例術(shù)中毀損3處病灶。本研究以圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后肝損害情況及遠期生存率作為評價療效的指標。

4 隨訪 所有患者術(shù)后每個月復查1次，項目包括血常規(guī)、肝功能、AFP及增強CT或MRI。3個月后如無復發(fā)，復查間隔時間改為3個月。生存時間從患者手術(shù)或者治療算起，至患者死亡或最近一次隨訪時截止；無瘤生存時間從患者手術(shù)或者治療算起，至患者確診復發(fā)或最近一次隨訪時截止。隨訪終點為2014年5月。如復發(fā)，視病情行再次射頻消融或肝動脈插管化療栓塞治療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。

結(jié) 果

1 兩組術(shù)前資料比較 兩組間各項檢查結(jié)果無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 手術(shù)組與RFA組多發(fā)肝癌患者術(shù)前主要指標比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in SR group and RFA group (n, %)

2 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 RFA組中等以上程度發(fā)熱(體溫＞38℃)發(fā)生率高于手術(shù)組(P=0.049)；而腹水(P=0.034)、貧血(P＜0.001)及低蛋白血癥(P=0.043)的發(fā)生率手術(shù)組高于RFA組。提示圍術(shù)期安全性RFA組總體上優(yōu)于手術(shù)組。但兩組圍術(shù)期均無患者死亡。并發(fā)癥發(fā)生率見表2。

3 兩組術(shù)后第3天肝功指標比較 術(shù)后第3天谷丙轉(zhuǎn)氨酶(P=0.016)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(P=0.043)水平手術(shù)組高于RFA組。這一結(jié)果表明，RFA對肝的損傷程度總體上小于手術(shù)。見表3。

4 兩組生存率比較 手術(shù)組16例失訪，失訪率20.5%，中位隨訪時間31(3～76)個月。RFA組12例失訪，失訪率19.3%，中位隨訪時間為28(7 ～75)個月。手術(shù)組中位生存時間31(3～76)個月，1、2、3年總生存率分別為80.8%、60.3%、48.7%；中位無瘤生存期為22(6～60)個月，1、2、3年無瘤生存率分別為74.4%、47.4%、37.2%。RFA組中位生存時間為28(7～75)個月，1、2、3年生存率分別為83.9%、48.0%、30.6%；中位無瘤生存期為19(3～63)個月，1、2、3年無瘤生存率分別為71.0%、38.7%、21.0%。手術(shù)組生存結(jié)果優(yōu)于RFA組(圖1)，而復發(fā)率低于RFA組(圖2)。見表4。

表2 手術(shù)組與RFA組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率Tab. 2 Comparison of morbidities after treatment between SR group and RFA group (n, %)

表3 手術(shù)組與RFA組患者術(shù)后第3天實驗室檢查結(jié)果Tab. 3 Comparison of liver function test on the third day after treatment between SR group and RFA group (n, %)

表4 手術(shù)組與RFA組患者術(shù)后隨訪結(jié)果Tab. 4 Follow-up results of two groups (n, %)

圖 1 手術(shù)組與RFA組總生存率比較 (P=0.037)Fig. 1 Survival curves of patients in SR group and RFA group (P=0.037)

圖 2 手術(shù)組與RFA組無瘤生存率比較 (P=0.007)Fig. 2 Recurrence-free survival curves of patients in SR group and RFA group (P=0.007)

討 論

由于RFA對肝損傷小、毀損效果較確切，已代替了早期的無水乙醇注射，成為微創(chuàng)毀損的主要手段。本研究結(jié)果也表明，RFA圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及術(shù)后肝功能總體上優(yōu)于手術(shù)組。但是相比手術(shù)切除，RFA的效果仍然存在一定的差距。首先，RFA受限于病灶的位置，如遇到大部分突出肝表面的外生型腫瘤，有可能導致病灶破裂出血、種植或臨近器官的損傷[6]；其次，RFA也受到病灶大小的限制：對于＞3 cm的腫瘤容易殘余腫瘤組織。既往有研究發(fā)現(xiàn)，當病灶＜3 cm時，同一位置殘留率為14%；3～5 cm時殘留率為25%；如果病灶位于血管附近時的殘留率更高達37%[11]。因此，RFA尚不能完全等同于根治性的治療。

對于原發(fā)性肝癌，外科切除仍然是最主要的根治性手段。雖然與單發(fā)病灶相比，多發(fā)病灶往往提示手術(shù)切除后復發(fā)率高、對肝損傷大、預后差[12]。實際上，近來已有文獻報道，對于這一部分患者手術(shù)仍可以顯著改善生存。Zhao等[9]分析了162例術(shù)前確診的多發(fā)肝癌患者，對于符合米蘭標準的患者3年總生存率可達66%，無瘤生存率可達50%；一項由多中心參與的回顧性分析表明，對于能夠切除的多發(fā)肝癌，手術(shù)后5年生存率為39%，顯著優(yōu)于TACE的效果[10,13]。而近期我國的一項隨機對照研究表明，對于超出米蘭標準的多發(fā)肝癌，手術(shù)切除后3年生存率仍可達到18.1%，顯著優(yōu)于單純TACE[8]。因此，即便是多發(fā)肝癌患者，相比單純的介入或靶向治療，仍可以從手術(shù)中獲益。也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷等待期成功接受肝移植患者中，高分化腫瘤比例顯著高于同期接受手術(shù)的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，從患者決定行肝移植這一時刻開始計算生存期，則手術(shù)切除與肝移植效果相似[14-16]。因此，對于多發(fā)肝癌的患者，外科切除仍然具有一定優(yōu)勢。

本研究表明，手術(shù)組總生存率優(yōu)于RFA組，提示在肝功能良好的前提下，手術(shù)對這部分患者的效果仍然優(yōu)于RFA。這一結(jié)果與國外研究結(jié)果相吻合[17]。可能由于手術(shù)中病灶的位置、毗鄰等情況對手術(shù)切除效果的影響相對較小，手術(shù)更容易完整切除病灶[18]。同時，諸多研究證實，微血管癌栓形成及繼發(fā)的肝內(nèi)播散是術(shù)后復發(fā)的主要原因[19]，手術(shù)較RFA可以更有效地移除可能存在播散的肝實質(zhì)。肝內(nèi)本組1年生存率，RFA組稍高于手術(shù)組，RFA圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及術(shù)后肝損傷程度總體上優(yōu)于手術(shù)組。這表明RFA的安全性相比外科手術(shù)有優(yōu)勢。但是RFA尚不足以影響患者的長期生存結(jié)果，也不能完全代替手術(shù)。

綜上所述，肝功能良好的前提下，手術(shù)切除對于符合米蘭標準多發(fā)肝癌的患者是安全有效的。對于這一部分患者，手術(shù)切除仍可能是最佳的治療方法。

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Effect of hepatic resection vs. radiofrequency ablation on multiple hepatocellular carcinoma

QIU Baoan, ZHAO Wenchao, XIA Nianxin, TAN Yong, AN Yang, ZHU Jianyong, YANG Yingxiang, LIU Peng, WU Yintao, WANG Jinghan
Department of Hepatobiliary Surgery, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

ObjectiveTo compare the effect of surgical resection (SR) and radiofrequency ablation (RFA) for multiple HCC within the Milan criteria.MethodsClinical data about 140 patients with well-preserved liver function and multinodular HCC within the Milan criteria who received surgical resection (n=78) or RFA (n=62) as initial treatment were retrospectively analyzed. The postoperative complications, liver function and survival data were analyzed and compared.ResultsThe incidences of seroperitoneum, anemia and hypoproteinemia were significantly higher in SR group than RFA group; The levels of postoperative ALT and AST were higher in SR group on the third day after surgery than RFA group; the 1-, 2-, 3-year overall survival rates were 80.8%, 60.3%, 48.7% respectively in SR group and 83.9%, 48.0%, 30.6% respectively in RFA group (P=0.037); the 1-, 2-, 3-year recurrence-free survival rates were 74.4%, 47.4%, 37.2% respectively in SR group and 71.0%, 38.7%, 21.0% respectively in RFA group (P=0.007).ConclusionFor patients with multiple HCC and Child-pugh A liver function, surgical resection may still be an optimal choice when tumors within Milan criteria.

hepatocellular carcinoma, multiple; Milan criteria; radiofrequency ablation, hepatectomy

R 735.7

A

2095-5227(2015)03-0226-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.008

時間：2015-01-22 10:19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150122.1019.001.html

2014-12-02

北京市科委“首都市民健康培育”項目(Z141100002114015) Supported by Beijing Public Health Cultivation Project(Z141100002114015)

邱寶安，男，主任醫(yī)師，主任。研究方向：肝膽胰疾病的外科治療及肝移植。Email: luckqiu@medmail.com

The first author: QIU Baoan. Email: luckqiu@medmail.com