鹽酸他噴他多緩釋片的研制及體外釋放考察

劉阿敏，丁 斌，王 磊，李德剛，李曉祥

(1．安徽中醫藥大學，安徽合肥 230012;2．安徽省新星藥物開發有限責任公司，安徽合肥 230088)

鹽酸他噴他多(tapentadol hydrochloride)是一類同時具有μ-阿片受體激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用的雙重作用機制的新型中樞止痛劑，對急性、慢性和神經性疼痛均具有較好的鎮痛療效［1]。與其他阿片類藥物和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)相比，其副作用方面得到改善，提高了阿片類藥物的安全性和耐受性［2]。慢性疼痛患者需長期服藥，用普通制劑治療時往往依從性較差，且血藥濃度波動大，安全指數低［3]。將鹽酸他噴他多開發為緩釋制劑可減少病人服藥次數，增加病人的順應性，能最大限度的降低藥物的毒副作用，提高藥物的臨床治療效果，增加藥物的安全性和穩定性。鹽酸他噴他多緩釋片于2011年8月獲得美國FDA批準上市，國內目前還沒有鹽酸他噴他多緩釋片相關研究報道和產品上市，將其制成12 h緩釋片，將為臨床提供一種更加長效、安全的鎮痛緩釋制劑。

鹽酸他噴他多在水中極易溶解，主要在胃和小腸吸收，制備為12 h親水凝膠骨架片的研究重點是控制其前期突釋效應，且保證后期釋放完全，本研究以HPMC與CMC-Na為凝膠混合骨架材料制備了鹽酸他噴他多緩釋片，并采用正交實驗設計優化處方，且將最佳處方制備的緩釋片的體外釋放數據與參比制劑釋放參數進行比較。

1 儀器與試藥

1．1 儀器 ZRS-8GD型智能溶出試驗儀(天津天大天發科技有限公司);AB135-S型電子天平(德國梅特勒公司);FA1104N電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司);DP30型單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);UV-2450型紫外可見分光光度計(日本島津)。

1．2 試藥 鹽酸他噴他多原料(安徽省新星藥物開發有限責任公司制備，批號:20140101，含量:99．91%，純度:99．84%);鹽酸他噴他多對照品(安徽省新星藥物開發有限責任公司制備，批號:20140103，含量:99．90%，純度:99．92%)。磷酸二氫鉀(國藥集團化學試劑有限公司);氫氧化鈉(國藥集團化學試劑有限公司);羥丙基甲基纖維素(規格K4M、K15M、K100M，上海昌為醫藥輔料技術有限公司);羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，試劑均為分析純。

2 方法與結果

2．1 鹽酸他噴他多緩釋片的制備 原料、骨架材料及填充劑分別過100目篩，按處方量稱取、混勻，濕法制粒，以5%PVP(K30)85%的乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，(60±5)℃干燥約2 h，干燥后顆粒過14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻，采用直徑9 mm淺凹沖模壓片，壓力控制在9～10 kg左右。

2．2 鹽酸他噴他多緩釋片釋放度測定方法

2．2．1 測定波長的選擇 精密量取鹽酸他噴他多適量，以pH6．8磷酸鹽緩沖液為溶劑，配制成質量濃度為56 mg·L－1的溶液，以pH6．8磷酸鹽緩沖液為空白，按紫外分光光度法在200～400 nm波長范圍內掃描。紫外掃描圖譜如圖1。

圖1 pH6．8介質中對照品和空白輔料波長掃描圖

由圖1可知鹽酸他噴他多在272與214、203 nm處有最大吸收，由于在214 nm與203 nm處為末端吸收，固選擇272 nm作為檢測波長。按處方比例稱取輔料，同法操作，在此波長下輔料無吸收干擾。

2．2．2 標準曲線的建立 精密稱取鹽酸他噴他多對照品約64．7 mg，置于100 mL容量瓶內，加 pH 6．8磷酸鹽緩沖液適量溶解，稀釋至刻度，搖勻，從中精密量取1 mL定容至10 mL得濃度為55．56 mg·L－1的對照品溶液。精密量取 0．5、2．5、5、10、20 mL置5個100 mL量瓶中，加釋放介質稀釋至刻度，搖勻，作為線性溶液。照紫外—可見分光光度法(2010版中國藥典二部附錄Ⅳ A)，取上述溶液在272 nm處測定吸光度，以質量濃度C與吸光度A進行線性回歸，得回歸方程:A=0．007 8C+0．014 2

(R2=0．999 2，r=0．999 5)，表明鹽酸他噴他多濃度在 2．78 ～111．12 mg·L－1范圍內線性關系良好。

2．2．3 精密度實驗 取上述對照品溶液(55．56 mg·L－1)，于272 nm波長處重復測定6次，結果RSD=0．35%(n=6)，表明儀器精密度良好。

2．2．4 穩定性實驗 取上述對照品溶液(55．56 mg·L－1)，室溫放置，分別于 0、2、4、6、8、10、12、16、20、24 h取樣，在272 nm處重復測定吸光度，結果RSD=0．55%，表明溶液穩定性良好。

2．2．5 準確度試驗 精密量取鹽酸他噴他多對照品11．65、29．12、46．59、58．24 mg(以他噴他多計，分別相當于他噴他多 10、25、40、50 mg)各3 份，分別置100 mL容量瓶中，再按處方比例加入空白輔料，加pH 6．8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度，精密量取續濾液1 mL置10 mL的容量瓶，加釋放介質稀釋至刻度，平行配置3份，在272 nm處測定吸光度。結果平均回收率為100．43%，RSD為0．81%，表明回收率符合要求。

2．3 鹽酸他噴他多緩釋片體外釋放度測定方法［4]

取本品，照釋放度測定法(2010版中國藥典二部附錄ⅩD第一法)，采用溶出度測定法第二法裝置(加沉降裝置)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6．805 g，加1 mol·L－1氫氧化鈉溶液22．4 mL，加水使成1 000 mL，pH值為6．8)900 mL為釋放介質，轉速為 100 r·min－1，依法操作，于 0．5、3、6 和 10 h時，分別取溶液10 mL，濾過，并即時補充相同體積、相同溫度的釋放介質，取續濾液，照紫外－可見分光光度法(2010版中國藥典二部附錄Ⅳ A)，在272 nm處分別測定吸光度;另取鹽酸他噴他多對照品適量，精密稱定，加釋放介質溶解并稀釋制成每1 mL中約含他噴他多55．56μg的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的累積釋放量。

2．4 鹽酸他噴他多緩釋片單因素考察 本研究采用相似因子法評價藥物釋放曲線間的差異，相似因子系數f2可反映釋放度差異，f2在50～100之間說明兩曲線相似，f2=100說明兩條曲線釋放完全相同［5]，相似因子系數f2越小，釋放曲線間差異越大，相似因子系數計算公式:

2．4．1 不同規格HPMC對釋放度的影響 分別取相同粒度不同規格的 HPMC(K4M、K15M與K100M)，用量均占總質量35%，乳糖為致孔劑占15%，微晶纖維素用于調節片重，分別制備緩釋片，取6片測定釋放度，采用相似因子法對釋放曲線之間進行相似性判定，釋放曲線如圖2。

圖2 不同規格HPMC釋放曲線比較(n=6)

三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=54．89，fAC=40．25，fBC=54．47，表明不同規格的HPMC對釋放影響較大，低黏度HPMC前期釋放較快，易造成前期突釋，高黏度HPMC釋放不完全，10 h 為78．2%。

2．4．2 HPMC用量對釋放度的影響 取 HPMC K15M，使其用量分別占總質量的30%、40%和50%，乳糖為致孔劑占15%，微晶纖維素用于調節片重，分別制備緩釋片，取6片測定釋放度，采用相似因子法對釋放曲線之間進行相似性判定，釋放曲線如圖3。

圖3 不同用量HPMC K15M釋放曲線比較(n=6)

三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=70．57，fAC=55．08，fBC，=67．36，隨著 HPMC K15M用量增加，片劑表面凝膠層增厚，藥物釋放逐漸減慢，但前期控釋仍不理想，總體對釋放度的影響并不顯著。

2．4．3 CMC-Na用量對釋放度的影響 聯合應用羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為骨架材料可以顯著減慢藥物體外前期的釋放，綜合考慮，為進一步控制藥物前期釋放，取CMC-Na，使其用量分別占總質量的5%，12%和20%，固定處方中HPMC K15M用量為40%，乳糖為致孔劑占15%，微晶纖維素用于調節片重，分別制備緩釋片，取6片測定釋放度，采用相似因子法對釋放曲線之間進行相似性判定，釋放曲線如圖4。

圖4 不同用量CMC-Na釋放曲線比較(n=6)

三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=58．13，fAC=47．40，fBC=66．34，表明 CMC-Na 用量對緩釋片釋放度影響顯著，用量為5%整體釋放較快，隨著CMC-Na用量增大釋放逐漸減慢。

2．4．4 乳糖用量對釋放度的影響 固定處方HPMC K15M用量為40%，CMC-Na用量為12%，使乳糖用量分別占總質量的5%，12%和20%，微晶纖維素用于調節片重，分別制備緩釋片，取6片測定釋放度，釋放曲線如圖5。

結果表明，隨著乳糖用量增加，緩釋片釋放度逐漸增加，三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=67．82，fAC=58．03，fBC=76．66，f2值均在 50 以上，乳糖用量在5% ～20%內對釋放度影響并不顯著，其用量以12%效果最佳。

圖5 不同用量乳糖釋放曲線比較(n=6)

2．4．5 填充劑種類對釋放度影響 固定處方其他因素用量，分別選用微晶纖維素(11%)、預膠化淀粉(11%)、微晶纖維素與預膠化淀粉混合物(質量各占總質量5．5%)為填充劑，分別制備緩釋片，取6片測定釋放度，釋放曲線如圖6。

圖6 不同填充劑釋放曲線比較(n=6)

三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=86．74，fAC=87．61，fBC=85．62，三組釋放曲線接近，而預膠化淀粉組輔料蓬松，可壓性較差，制得的片劑壓力小，前期釋放稍快。故綜合考慮，選用微晶纖維素作為填充劑。

2．4．6 壓力對釋放度的影響 選用HPMC與CMCNa為混合骨架材料，乳糖為致孔劑，微晶纖維素作為填充劑，考察壓力對釋放度影響，分別使壓力為6 kg，8 kg和10 kg，測定釋放度釋放曲線如圖7。

圖7 不同壓力釋放曲線比較(n=6)

三組釋放曲線計算得相似因子值為fAB=52．07，fAC=45．73，fBC，=72．85，說明壓力對釋放度影響顯著，壓力為6 kg時整體釋放較快，前期0．5 h釋放度為33%，隨著壓力增大對釋放速率影響逐漸減小。

2．5 處方工藝優化 在前期單因素考察的基礎上確定了進行正交試驗的影響因素及水平，選擇對藥物釋放影響較大的3個因素，即HPMC的規格、CMC-Na用量以及壓力作為影響因素A、B、C，每個因素分別取3個水平，以12%乳糖為致孔劑，微晶纖維素為填充劑使片重保持恒定。根據L9(34)正交表確定處方組成，按照制備工藝制備緩釋片。正交試驗的因素水平見表1。

表1 因素水平表

參考中國藥典2010版二部附錄XIXD緩控釋制劑指導原則的規定，采用綜合評分法在0．5 h、3 h、6 h、10 h確定四個點釋放標準:0．5 h累計釋放百分率為15%;3 h累計釋放百分率為50%;6 h累計釋放百分率為70%;10 h累計釋放百分率應該大于85%，故總分的計算公式為:Y=Q10h－［(Q0．5h－15)2+(Q3h－50)2+(Q6h－70)2]1/2，以綜合評分Y值與釋放度指標共同描述其體外釋放情況，Y值越大，藥物緩釋越接近理想(表2)。

表2 正交設計試驗結果

表3 方差分析

由表3極差和方差分析表中F值可得到三因素的影響程度為:A＞C＞B，即HPMC規格＞壓力＞CMC－Na用量，HPMC不同規格對鹽酸他噴他多緩釋片釋放度的影響有統計學意義。由綜合評分Y值大小得知KA2＞KA3＞KA1，A因素優劣順序為A2＞A3＞A1;KB2＞KB3＞KB1，B 因素優劣順序為 B2＞

圖8 優化處方制備的3批次鹽酸他噴他多緩釋片釋放曲線(n=6)

結果表明，制備的3批次鹽酸他噴他多緩釋片具有明顯的12 h緩釋效果，以第1批次樣品作為參比制劑、第2、3批樣品為受試制劑而計算得到的 f2值分別為93．63和95．75，而第2批、第3批樣品的釋放曲線間f2值為89．18，說明樣品批間差異小，重現性良好。

2．7 自制制劑與參比制劑釋放參數比較 將自制的一批鹽酸他噴他多緩釋片與參比制劑FDA官方釋放參數進行比較，自制制劑與參比制劑釋放曲線基本一致(圖9)，自制制劑后期10 h釋放度略低于參比制劑，兩條釋放曲線計算得到的f2值為83．47，

說明自制制劑釋放曲線接近參比制劑。B3＞B1;KC3＞KC2＞KC1，C因素優劣順序為 C3＞C2＞C1，因此，各因素最佳組合為A2B2C3，鹽酸他噴他多緩釋片最佳處方工藝為以HPMCK15M與CMCNa為混合骨架材料，用量分別為40%和12%，以微晶纖維素為填充劑，乳糖為致孔劑，用量為12%，采用濕法制粒，控制壓力在10 kg左右。

2．6 緩釋片制備工藝重現性 按正交實驗所得的最佳處方制備3批次鹽酸他噴他多骨架緩釋片，釋放曲線見圖8。

圖9 自制制劑與參比制劑釋放曲線比較(n=6)

2．8 鹽酸他噴他多骨架緩釋片釋藥模型擬合 采用零級釋藥方程、一級釋藥方程、Higuchi、Ritger-Peppas釋藥方程［6]對自制的鹽酸他噴他多緩釋片累積釋放率進行數學擬合，根據擬合方程各時間點的累積釋放率與實測值進行比較，計算相關系數r，相關系數r越接近1越佳，擬合結果見表4。

表4 鹽酸他噴他多緩釋片釋藥模型擬合結果

綜合分析表4中幾種模型擬合的r值，除了零級釋放模型擬合度相對較差(r=0．945 1)外，其余幾種模型均能較好地擬合鹽酸他噴他多的體外釋藥行為，其中又以一級模型為最佳釋藥模型(r=0．999 1)，表明藥物的釋放符合一級動力學過程。Ritger-Peppas模型擬合得到的釋藥指數n可以進一步顯示藥物的釋放機制，當0．45＜n＜0．89時，藥物釋放機制為非Fick擴散(即藥物擴散和骨架溶蝕協同作用)，當 n＜0．45時，為 Fick擴散;當 n＞0．89時，為骨架溶蝕機制［7]。本實驗得到的 n=0．5360，介于0．45與0．89之間，表明藥物以擴散和溶蝕相結合的方式釋放。

3 討論

HPMC是制備親水凝膠骨架型緩釋片最為常用的骨架材料，對于水溶性藥物，其釋藥機制為擴散和凝膠骨架溶蝕綜合作用。研究表明［8]，增加HPMC的黏度可有效減慢藥物釋放，但具有一定的限度，且存在前期突釋現象，聯合應用CMC-Na可產生較好的協同作用，減慢藥物擴散，有效地抑制前期突釋。乳糖為水溶性填充劑，具有致孔作用，可加大凝膠的孔隙率，從而減小藥物的擴散阻力并增大擴散途徑，可促進藥物的后期釋放［9]。本研究單獨使用HPMC時藥物前期突釋明顯，且后期釋放不完全，故本研究采用HPMC K15M和CMC-Na作為混合骨架材料，有效地控制了藥物釋放初期的突釋現象，乳糖作為致孔劑促進了藥物后期釋放，達到了理想釋放行為。

HPMC骨架片的釋藥速率隨著HPMC用量增加而逐漸減小，HPMC用量增加，片劑水化速率加快，快速于片劑表面形成凝膠層，且凝膠層增厚、凝膠強度增大對藥物釋放也具有一定影響［10]。但HPMC用量增至一定程度時，骨架片釋藥速率會出現一個突變，即藥物的釋放速率曲線會存在一個拐點，進一步增大 HPMC用量藥物的釋放速率趨緩［11]。本研究HPMC用量對藥物釋放影響并不顯著，這是因為單因素考察中30%的HPMC用量即可使片劑表明形成連續的凝膠層，達到均一的水合作用，實現藥物的緩釋，本研究40%HPMC用量可達到理想釋放。

壓力對藥物釋放也具有一定的影響，隨著壓力增加，骨架的松密度增大，孔隙度減小，HPMC分子受束縛而無法伸展形成凝膠層，導致釋放減慢［12]。壓力增至一定程度，這種影響會變得有限，本研究壓力為6 kg藥物釋放較快，增至10 kg左右可達到理想釋放。本研究通過優化HPMC規格，CMC-Na用量，壓力3個因素使鹽酸他噴他多緩釋片體外藥物釋放達到了緩釋設計要求，自制的3批次鹽酸他噴他多緩釋片批間差異小，重現性良好，制備工藝可行。從體外釋放曲線來看，自制緩釋片的緩釋效果與參比制劑接近。

［1] Etropolski M，Kuperwasser B，Flügel M，et al．Safety and Tolerability of Tapentadol Extended Release in Moderate to Severe Chronic Osteoarthritis or Low Back Pain Management:Pooled Analysis of Randomized Controlled Trials［J]．Adv Ther，2014，31(6):604 －620．

［2] Singh DR，Nag K，Shetti AN，et al．Tapentadol hydrochloride:A novel analgesic［J]．Saudi J Anaesth，2013，7(3):322 －326．

［3] 傅志儉．重視慢性疼痛的藥物治療［J]．中國疼痛醫學雜志，2012，18(2):65．

［4] 夏崇才，孔祥森．萘哌地爾親水凝膠型緩釋片的研制［J]．安徽醫藥，2013，17(11):1859 －1860．

［5] 汪 潔，涂家生．硝苯地平—海藻酸鈉骨架緩釋片的制備及處方工藝優化［J]．藥學進展，2014，38(11):841 －847．

［6] 梁澤華，尹麗娜，張雅雯，等．積雪草總苷緩釋片體外釋藥模型考察［J]．成都中醫藥大學學報，2014，37(2):13 －14．

［7] 王笑琴，戴 艷，唐建華，等．鹽酸多西環素緩釋片的研制及釋放度考察［J]．中國藥業，2013，22(18):67 －68．

［8] 劉曉娟，孫玉琦，張亞秋，等．鹽酸曲美他嗪緩釋片的研制及其體外釋藥特性考察素［J]．中國新藥雜志，2012，21(5):567－570．

［9] 徐 璐，劉洪卓，王齊放，等．鹽酸阿比朵爾凝膠緩釋片的制備及體外釋放度考察［J]．中國藥劑學雜志，2008，6(3):85－89．

［10]潘長琦，張春雨，汪 磊．己酮可可堿緩釋片的制備及體外釋放度考察［J]．沈陽藥科大學學報，2014，31(5):331 －337．

［11]楊亞鵬，汪夢圓，常俊標，等．羥丙基甲基纖維素對單層及雙層緩釋骨架制劑體外釋放的影響［J]．北京大學學報(醫學版)，2013，45(2):291 －296．

［12]桂 彬，林巧平，許向陽，等．影響親水凝膠骨架系統中藥物釋放的因素［J]．藥學進展，2012，36(5):216 －223．