抑郁對輕中度癌痛患者回顧性記憶功能的影響

夏 曦，楊 揚，程懷東，陳振東

(安徽醫科大學第二附屬醫院腫瘤中心，安徽合肥 230601)

疼痛為一種痛苦的感覺和情緒上的體驗，大多數癌癥患者存在不同程度的與癌癥相關的疼痛，稱之為癌痛［1]。有研究提示長期癌痛患者常存在認知功能障礙，主要體現在記憶、注意、執行功能等方面［2]。記憶可分為前瞻性記憶及回顧性記憶。前瞻性記憶指對將來某一時刻要做的事或任務的記憶，包括基于時間的及基于事件的前瞻性記憶。回顧性記憶指對已經過去的事件的記憶，可分為語意記憶和情景記憶。記憶與日常生活密切相關，癌癥患者的記憶功能障礙嚴重影響生活質量，因此癌癥與記憶障礙的研究近年來成為腫瘤心理學研究領域的熱點問題之一。Munoz等［3]發現疼痛強度越高，患者的記憶受損就越嚴重。而Iezzj等［4]的研究發現，記憶受損還與情緒問題(如抑郁、焦慮、憤怒等)有關。但抑郁狀態是否與癌痛患者的回顧性記憶障礙的發生有關尚無研究證實。

本研究以30例癌痛合并抑郁狀態與30例癌痛不合并抑郁狀態患者為研究對象，并對其進行認知神經心理學測查，其后對癌痛合并抑郁狀態患者進行試驗性抗抑郁治療，試圖發現抑郁狀態是否與癌痛患者的回顧性記憶障礙的發生有關。

1 對象與方法

1．1 研究對象 2013年1月—2014年1月，安徽醫科大學第二附屬醫院腫瘤中心60例住院患者，符合入排標準的患者被收入組。

入組標準:中晚期癌癥患者;根據NRS評分符合NCCN指南輕中度癌痛診斷;日常生活能力基本正常，KPS≥80分;無聽覺、視覺、語言等功能障礙;未使用抗抑郁藥物;并簽署知情同意書。

排除標準:排除阿片類過敏、疾病進展導致止痛效果不好、耐受者;晚期惡病質的患者;有酒精或藥物依賴史;服用相關改善認知的藥物;合并嚴重心、肝、腎、腦及造血系統疾病;排除原有精神疾病、顱內病變導致認知功能障礙患者;頭顱CT或MRI發現有顱內轉移或其他異常者;妊娠或哺乳期婦女。

1．2 研究方法 入組患者根據漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD，0～7分正常，18～20分需要更多關于抑郁方面的信息，20分或更高表明有中重度或極重度抑郁［5])分為兩組。實驗組:癌痛患者合并抑郁狀態。對照組:癌痛患者不合并抑郁狀態。兩組一般情況如年齡、教育程度等相匹配，受試者均在排除外界干擾的獨立實驗室中接受神經心理學測試。神經心理學背景測試包括數字廣度試驗(Digital Span，DS滿分10分)、語言流暢性試驗(Verbal Fluency Test，VFT滿分10分)及總體認知功能:簡易智能精神狀態檢查量表(Mini Mental State Examination，MMSE，總分范圍 0 ～30分)，回顧性記憶任務采用中文聽覺詞學習(Auditory Verbal Learning Test，AVLT)。

AVLT具體操作程序是:對受試者即刻回憶的檢查，每次檢查者讀出16個詞語，請受試者聽完后立即回憶并說出詞語，由檢查者記錄正確及錯誤詞語，先后兩次測試，但詞組不同，取平均分;對受試者延遲回憶的檢查，每次檢查者讀出16個詞語，請受試者聽完后，予以非言語測驗間隔約5～10 min后，回憶并說出剛才的16個詞語，由檢查者記錄正確及錯誤詞語，先后兩次測試，但詞組不同，取平均分。詞語的選擇:由4個詞組，每組16個詞語組成，均為兩個字的具體名詞，無同音、同形字，無假詞，詞語難度在小學課本范圍內。每個詞語正確得1分，錯誤不得分，滿分均為16分。

在30例癌痛合并抑郁狀態患者完成上述神經心理學測試后，對其進行抗抑郁治療(米氮平每晚睡前口服1片)1個月。此后進行HAMD、MMSE、AVLT測查。

1．3 統計方法 應用SPSS19．0軟件進行統計分析。數據主要為計量資料，以均數±標準差表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，實驗組治療前后比較采用配對樣本t檢驗，并進行抑郁與認知功能的Spearman相關分析，P＜0．05認為差異有統計學意義。

2 結果

入組患者年齡(范圍32～86歲，平均年齡60歲)，教育程度(范圍0～14年，平均教育程度6年)，NRS評分(范圍2～6分，平均評分4．10分)，KPS評分(80～100分，平均評分83．17分)，腫瘤類型(食管癌11例，肺癌11例，宮頸癌5例，骨轉移癌5例，胃癌4例，直腸癌4例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，淋巴瘤2例，膀胱癌2例，間質瘤2例，鼻咽癌2例，肝癌1例，軟組織腫瘤1例，前列腺癌1例，小腸癌1例，甲狀腺癌1例，淋巴結轉移癌1例，多發骨髓瘤1例)。測得兩組在總體認知功能、即刻、延遲記憶廣度試驗得分方面有統計學差異。癌痛合并抑郁組患者經抗抑郁治療1月后大部分患者主訴疼痛對睡眠的干擾較前減輕，睡眠質量較前提高，但無嗜睡;無明顯口干癥狀。治療過程中未觀察到患者手足抽動，實驗室檢查肝腎功能無明顯藥物相關損傷。抑郁評分總體認知功能、即刻、延遲記憶廣度試驗得分方面均較前有所好轉。

2．1 癌痛與認知功能相關性分析(癌痛程度NRS認知功能量表) 見表1。

表1 NRS評分與認知功能神經心理學測查結果Spearman相關分析

2．2 人口學資料及神經心理學背景測試比較 兩組間年齡(AGE)、教育程度(EDU)等指標無統計學差異，但在數字廣度試驗(DS)、語言流暢性試驗(VF)T得分指標上有統計學差異(t分別為－2．041，－2．332，P ＜0．01)，見表2。

表2 人口學資料及神經心理學背景測試(x±s)

2．3 兩組被試者神經心理學測試成績比較 兩組在總體認知功能、即刻、延遲記憶廣度試驗得分方面比較有統計學差異。(t分別為:－2．154，－2．076，－2．794，P ＜0．01)，見表3。

表3 兩組被試者神經心理學測試成績比較(x±s)

2．4 抑郁與癌痛患者認知功能相關性分析(抑郁程度HAMD認知功能量表) 見表4。

2．5 癌痛合并抑郁患者抗抑郁治療前后HAMD、MMSE、AVLT成績比較 實驗組治療前后總體認知功能、即刻、延遲記憶廣度試驗得分方面有統計學差異(t分別為 －2．69，－2．16，－5．16，P ＜0．05)，見表5。

表4 HAMD評分與認知功能神經心理學測查結果Spearman相關分析

表5 癌痛合并抑郁患者抗抑郁治療前后HAMD、MMSE、AVLT成績比較(x±s)

3 討論

癌痛是中晚期癌癥患者的常見臨床表現之一，腫瘤心理學研究發現長期癌痛患者常合并認知障礙［6]，可表現為記憶障礙。癌癥患者的記憶障礙相關因素可能包括治療(如手術損傷及麻醉、放化療、內分泌治療)，癌癥并發癥及其治療(如癌痛)［7]，情緒障礙(如抑郁、焦慮)。記憶障礙主要通過主觀體驗及客觀測量體現，主觀體驗可表現為記憶抱怨，如抱怨記憶力減退等［8]。客觀測量如Tulving提出的記憶認知心理學模型，認為記憶可分為前瞻性記憶、回顧性記憶［9]，并可通過神經心理學量表檢測其損傷程度。Sijogren等［10]研究發現疼痛強度與工作記憶成績呈顯著負相關，認為疼痛強度是影響慢性疼痛患者工作記憶的重要因素，有研究提示癌痛相關的記憶障礙可能以前瞻性記憶障礙為主［11]。而抑郁是否與癌痛患者記憶障礙發生相關，目前無研究證實。本研究發現合并抑郁的癌痛患者與不合并抑郁的癌痛患者相比，存在顯著回顧性記憶障礙，提示回顧性記憶障礙主要與抑郁相關，而非癌痛。由表1的結果發現，疼痛程度與MMSE(r=－0．25，P=0．06)，R-AVLT(r= －0．24，P=0．06)，DAVLT(r= －0．23，P=0．07)，其中 r值均為負值，且絕對值小于0．3，P ＞0．05，提示疼痛與回顧性記憶障礙負相關性較小。

抑郁、焦慮等情緒障礙為癌癥患者常見合并癥。抑郁作為一種較持續、長久的負面情緒，對個體的身心健康、生活質量都會造成不可低估的負面影響，其發生率在各種腫瘤患者中約占30% ～50%［12]。抑郁可能與腫瘤的發生發展、腫瘤治療、腫瘤并發癥如疼痛等有關。既往研究提示，患者疼痛不能緩解或控制不佳時可合并抑郁［13]。但并非所有癌痛患者均表現為抑郁狀態。本研究通過比較基線水平一致但抑郁水平不同的癌痛患者記憶障礙情況，了解抑郁對記憶的影響。

研究提示抑郁患者除存在典型的情緒和軀體癥狀外，還常伴有總體認知功能障礙，其包括記憶、注意及執行功能等障礙［14]。由表2、3的實驗組與對照組相比發現，MMSE(20．11 ±4．52;26．72 ±2．08;t= －2．154;P ＜0．01)即總體認知功能存在差異;在 DS(4．93 ± 1．12;6．30 ± 0．91;t=－2．041;P ＜ 0．01)、VFT(7．67 ± 1．99;9．84 ±0．41;t= －2．332;P ＜0．01)、AVLT 即刻回憶 R －AVLT(2．07 ±0．82;4．39 ±1．08;t= －2．076;P ＜0．01)，及延遲回憶 D-AVLT(0．86 ±0．72;3．02 ±1．0;t= －2．794;P ＜0．01)存在統計學差異，這提示抑郁狀態可能與癌痛患者的記憶障礙有關，且主要體現在詞語回憶及語義流暢方面。這與Jamison等［15]提出的抑郁可引起主觀抱怨記憶減退相對應。由表4發現抑郁程度與 MMSE(r=－0．77，P=0．00)，R －AVLT(r= －0．83，P=0．00)，D-AVLT(r= －0．79，P=0．00)，其中 r值均為負值，且絕對值接近0．8，P ＜0．01，提示抑郁與總體認知功能、記憶功能顯著負相關。

抑郁導致學習記憶障礙具體機制尚存在爭議，現有研究提示可能有以下幾方面。解剖異常:與學習記憶功能相關的多個腦區的解剖結構和功能異常，尤其是海馬、杏仁核、前額葉及前扣帶皮層，如MRI功能成像提示腦萎縮、白質及灰質容量減少［16]、腦血流量減少，fMRI、PET 提示海馬回激活功能降低［17－18]。回顧性記憶功能由廣泛的腦內網絡執行，相關腦區包括海馬回、丘腦、小腦、頂葉、內側顳葉和紋狀體［19]，該網絡中的任一點改變即可能影響記憶功能。而前瞻性記憶與前額葉相關性較大［20];腦電改變:腦電圖提示記憶中樞執行功能失調，而事件相關電位(ERP)可能與回顧性記憶中的對某一學習過的事物再認過程有關，如P300等。激素:糖皮質激素水平升高可引起海馬區細胞數減少，導致記憶損害［21];神經遞質:引起多巴胺、乙酰膽堿、5－羥色胺、γ－氨基丁酸(GABA)、去甲腎上腺素、谷氨酸等神經遞質的平衡狀態受損［22]。中樞膽堿能系統可通過釋放乙酰膽堿調節精神活動，與記憶的存儲及提取過程密切相關。研究提示無抽搐電休克治療能夠顯著減輕抑郁大鼠的記憶損害，可能機制為丙泊酚維持上調谷氨酸(Glu)和GABA功能狀態的平衡，抑制海馬突觸素(SYP)的過度表達，調控長時程增強(LTP)，減弱神經系統的興奮性毒性有關［23];細胞內信號分子:海馬中腦源性神經營養因子(BDNF)可間接活化蛋白激酶C(PKC)系統，作用于受體蛋白，同時調控神經遞質再攝取，從而產生抗抑郁作用，并能顯著增強大鼠空間學習和記憶［24]。

NCCN成人癌痛指南推薦:對于疼痛控制不佳的患者，可在阿片類藥物的基礎上使用輔助鎮痛藥，如抗抑郁藥或(和)使用抗驚厥藥物，同時可加用激素類藥物。目前應用較多的新型抗抑郁藥物如米氮平、帕羅西汀等可通過調節突觸間5-HT、NE等神經遞質水平改善抑郁患者記憶損害［25]，且其抗膽堿能作用微弱，不良反應少。而傳統三環類抗抑郁劑如阿米替林等雖可治療抑郁，但因抗膽堿能、抗組胺作用顯著，可影響服用者的學習記憶功能［26]。表5中治療組進行米氮平抗抑郁治療1月后，抑郁評分降低(16．86 ±4．94;20．21 ±7．16;P ＜0．01)，總體認知功能(21．18 ±3．49;20．11 ±4．52;t= －2．69;P ＜0．05)、回顧性記憶(即刻回憶 2．30±0．71;2．07 ±0．82;t= －2．16;P ＜0．05，延遲回憶1．30 ±0．48;0．86 ±0．72;t= －5．16;P ＜0．01)較治療前有所改善。研究表明抗抑郁治療后記憶功能隨精神癥狀改善而提高，提示其與精神癥狀存在顯著的正相關性［27]，這進一步提示抑郁可能影響癌痛患者的回顧性記憶障礙。但多數抗抑郁西藥對抑郁患者學習記憶功能的恢復作用沒有達到理想水平，即使抑郁癥狀完全恢復，患者仍存在學習記憶功能損害［28]。本研究中治療組患者抗抑郁治療后記憶功能雖較前好轉，但仍未達到對照組水平，與上述研究相符。這些研究均支持抑郁對癌痛患者的回顧性記憶有顯著受損。

綜上所述，目前癌痛合并抑郁狀態與回顧性記憶障礙發生的研究證據較少，本研究發現輕中度癌痛合并抑郁狀態患者存在回顧性記憶功能的改變，提示抑郁可能與其認知功能尤其是回顧性記憶障礙的發生有關。且抗抑郁治療可在一定程度上改善癌痛合并抑郁患者的回顧性記憶功能。為探索癌痛合并抑郁患者回顧性記憶障礙的發生機制及對其早期診斷及心理、藥物干預提供了理論依據。

［1] Carr D，Goudas L，Lawrence D，et al．Management of cancer symptoms:pain，depression，and fatigue［J]．Evid Rep Technol Assess，2002，61:1 －5．

［2] Attal N，Masselin-Dubois A，Martinez V，et al．Does cognitive functioning predict chronic pain?Resultsfrom a prospective surgical cohort［J]．Brain，2014，137(Pt 3):904 － 917．

［3] Munoz M，Esteve R．Response of memory mnctjoning by patients with chronic pain［J]．Clinical Journal of Pain，2005，21(4):287－291．

［4] Iezzj T，Duckworth MP，Vuong LN，et al．Predictors of neurocognitive performance in chronic pain patients［J]．International Journal of Behavioral Medicine，2004，11(1):56 －61．

［5] HDRS-17:Hamilton Depression Rating Scale(HDRS)at University of Florida，College of Medicine［J]．Additional Questions Retrieved December，2011，12:33．

［6] Dick BD，Connolly JF，McGrath PJ，et al．The disruptive effect of chronic pain on mismatch negativity［J]．Clin Neurophysiol，2003，114(8):1497－1506．

［7] Ahles TA，Root JC，Ryan EL．Cancer-and cancer treatment-associated cognitive change:An update on the state of the science［J]．Journal Clinical Oncology，2012，30(30):3675 －3686．

［8] Joge LL，Gerard C，ReVel M．Evidences of memory dysfunction and maladaptive coping in chronic low back pain and rheumatoid anhritis patients:challenges for rehabilitation［J]．Eur JPhys Rehabil Med，2009，45(4):469 －477．

［9] West R，Krompinger J．Neural correlates of prospective and retrospective memory［J]．Neuropsychologia，2005，43(3):418 －433．

［10] Sjogren P，Christrup LL，Petersen MA，et al．Neuropsychological assessment of chronic nonmalignant pain patients treated in a muitidisciplinary pain centre［J]．Eur JPain，2005，9(4):453 －462．

［11]梁文艷，張菲菲，程懷東．輕中度癌痛患者的回顧性記憶與前瞻性記憶功能損害的臨床研究［J]．臨床腫瘤學，2013，18(10):914－916．

［12] Akechi T，Okuyama T，Sugawara Y，et al．Major depression，adjustment，disorders，and post-traumatic stress disorder in terminally ill cancer patients:associated and predictive factors［J]．J Clin Oncol，2004，22(10):1957 －1965．

［13] Zaza C，Baine N．Cancer pain and psychosocial factors:a critical review of the literature［J]．J Pain Symptom Manage，2002，24(5):526－542．

［14]武力勇，魏 鏡，李舜偉．抑郁癥和早期阿爾茨海默病的記憶和執行功能［J]．中國神經精神疾病雜志，2004，30(5):324－327．

［15] Jamison RN，Sbrocco T，Parrjsw C．The influence of problems with concentration and memory on emotional distress and daily activities in chronic paln patients［J]．Int J Psychiatry Med，1988，18(2):183－191．

［16] Bilgi MM，Ozalay O，Ca Da EM，et al．Small frontal gray matter volume in first-episode depression patients［J]．Turk Psikiyatri Derg，2010，21(3):185 －194．

［17] Bremnner JD，Vythilingam M，Vermetten E，et al．Effects of antidepressant treatment on neural correlates of emotional and neutral declarative verbal memory in depression［J]．J Afkct Disord，2007，101(1/3):99－111．

［18] Liu W，Yu H，Jiang B，et al．Correlation of neurochemical metabolism with memory function in young adult patients with first-episode depression studies with proton magnetic resonance spectroscopy［J]．Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2013，42(4):450－455．

［19] Cabeza R，Nyberg L．Imaging cognition II:an empirical review of 275 PET and fMRI studies［J]．J Cogn Neurosci，2000，12(1):1－47．

［20] Burgess PW，Quayle A，Frith CD．Brain regions involved in prospective memory as determined by positron emission tomography［J]．Neuropsychologia，2001，39(6):545 －555．

［21]馬 雷，王 嵐，王學義．應激影響記憶的神經遞質作用機制［J]．中國健康心理學雜志，2012，20(1):156－159．

［22]劉媛媛，閔 蘇，董 軍，等．無抽搐電休克對抑郁大鼠學習記憶功能的影響及其突觸可塑性機制［J]．中國神經精神病雜志，2010，36(2):70 －74．

［23] Birthelmer A，stemmelin J，Jackisch R，et al．Presynaptic modulation of acetylcholine，noradrenaline，and serotonin release in the hippocampus of aged rats with various levels of memory impairments［J]．Brain Res Bull，2003，60(3):283 －296．

［24] Sun MK，Alkon DL．Effects of 4-methylcatechol on spatial memory and depression［J]．Neuroreport，2008，19(3):355 －359．

［25]孫曉紅，孟秀君，徐 楓，等．米氮平對抑郁癥大鼠海馬凋亡相關蛋白表達的調節作用［J]．中國醫科大學學報，2012，41(1):8－10．

［26]吳香巍，李清偉，吳文源，等．抗抑郁劑對認知功能的影響［J]．上海精神醫學，2010，22(2):123 －125．

［27]楊左兵，鄧曉明，張光秀，等．石杉堿甲配合氟西汀對抑郁癥記憶功能和療效影響的研究［J]．臨床精神醫學雜志，2010，20(6):418－419．

［28] Behnken A，Schning S，Gerss J，et al．Persistent non-verbal memory impairment in remitted major depression caused by encoding deficits［J]．J Affect Disord，2010，122(1/2):144 －148．