含洛鉑化療方案治療小細胞肺癌療效和安全性的系統分析

徐 軻，張妍蓓，張晶晶

(1．安徽醫科大學第一附屬醫院老年呼吸內科，安徽合肥 230022;

2．安徽醫科大學第二附屬醫院腎臟內科，安徽合肥 230601)

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占新發肺癌的15%左右，是一種高侵襲性腫瘤，生長迅速，易早期發生遠處轉移，預后差［1]。近幾十年來，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療獲得了突飛猛進的進展，然而SCLC的治療仍是以聯合鉑類的化學治療為主。第一代鉑類藥物順鉑(cisplatin，DDP)有明顯的毒副作用和治療誘導性耐藥等缺點，限制了其在臨床的應用［2]，因此探索可替代DDP且毒副作用小的新型鉑類藥物及其為基礎的治療方案一直是提高SCLC療效的研究方向。洛鉑(lobaplatin，LBP)是新型的第三代鉑類抗癌藥物，它的毒副作用相對較輕且與DDP無交叉耐藥性［3]。但是LBP在SCLC治療方面目前仍缺少大規模的臨床研究，參考價值有限，所以我們擬采用Meta分析的方法，系統評價含LBP的化療方案治療SCLC的療效和相關副作用，為臨床提供決策依據。

1 資料與方法

1．1 納入標準

1．1．1 研究類型 國內外公開發表的以LBP為基礎的化療方案治療SCLC的隨機對照研究(randomized controlled trials，RCT)。

1．1．2 研究對象 納入標準:(1)經病理學或細胞學確診證實的原發性SCLC患者，(2)且卡氏評分≥60分或體力狀況(ECOG)評分為≤2分，(3)無化學治療禁忌證，常規檢查無異常。排除標準:①同時伴有其他惡性腫瘤，②同時伴有嚴重內科疾病或感染。

1．1．3 結局指標 主要結局指標:客觀緩解率(objective response rate，ORR);次要結局指標:(1)白細胞計數減低發生率，(2)血紅蛋白計數減低發生率，(3)血小板計數減低發生率，(4)胃腸道癥狀發生率。

1．2 文獻檢索 計算機檢索 MEDLINE、Cochrane Library、EMBASE 等外文數據庫和 CBM、CNKI、萬方等中文數據庫(檢索時間限度:建庫 －2014．11)。英文檢索詞:“Lobaplatin”“LBP”“small cell lung cancer”“SCLC”，中文檢索詞:“洛鉑”“小細胞肺癌”“肺癌”“肺腫瘤”“化療”。

1．3 文獻篩選和資料提取 由兩名評價者分別瀏覽和閱讀獲取文章進行相關信息和數據資料提取，并交叉核對。通過協商或由第三名評價者解決有分歧而不能確定的研究是否入選。提取信息和數據包括:文獻發表的時間;LBP組和對照組的治療方案;藥物使用劑量;納入標準和排除標準;隨機方式;樣本量;年齡;臨床分期;主要和次要結局指標;中位生存期;失訪及隨訪記錄;不良反應。

1．4 質量評價 兩位評價員獨立選擇試驗、提取資料，按改良后的Jadad量表對RCT的質量進行評價［4]，對于每一個研究結果的內容分為“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”。總評7分，1～3分判為低質量，4～7分判為高質量。

1．5 統計學方法 使用Stata 12．0軟件對收集的數據實行 Meta分析。使用相對危險度(relative risk，RR)作為計數資料療效評價統計指標，各效應量都以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗對入選文章結果之間的異質性實行統計學分析。當各研究相互之間沒有統計學異質性(P＞0．1，I2＜50%)時，Meta分析按固定效應模型(fixed effect model)進行;當相互之間有統計學異質性(P≤0．1，I2≥50%)時，Meta分析按隨機效應模型(random effect model)進行，同時運用亞組分析對異質性來源進行分析。

1．6 發表偏倚的評價 使用Begg’s檢驗為基礎的漏斗圖(funnel plot)和計算檢測來評定數據之間是否存在發表性偏倚［5]。

2 結果

2．1 文獻檢索結果 所有數據庫共檢出相關的研究552篇，去掉重復結果后通過瀏覽文章題目和摘要初步入選14項研究，進一步全面閱讀后排除非RCT研究，最終入選 9 項研究［6－14]。9 項 RCTs總計納入510例患者(LBP組267例，對照組243例)。其中，治療組和對照組分別為LBP+依托泊苷(etoposide，VP-16)和 DDP+VP-16 的文獻 6 篇［7，10－14]，LBP+伊立替康(irinotecan，CPT-11)和 DDP+CPT-11 的文獻 2 篇［6，9]，LBP+CPT-11 和 CBP+CPT-11的研究1篇［8]。納入分析的研究中LBP組和對照組的基線資料均有可對比性，入選文章的基本資料見表1。

2．2 納入文獻質量評價結果 納入的9項RCTs中，全部采用隨機對照方法，但是只有 5 項［6－8，11，14]注明了利用隨機數字表方法，所有研究均無失訪/退出病例，有無ITT分析、是否選擇性報道結果、是否采用盲法均未作描述。

2．3 Meta 分析結果

2．3．1 ORR 9項研究(510例患者)均報道了ORR［6－14]，相互之間沒有統計學異質性(P=0．434，I2=0)。Meta分析結果表明，LBP組和對照組之間ORR 相比無統計學差異［RR=1．06，95%CI(0．92，1．21)，P=0．43]，提示含 LBP 的化療方案與對照組相比對SCLC的療效相當(圖1)。同時我們分別按照LBP組具體干預措施方案的不同、對照組鉑類用法及用量、各研究入組例數、初治或復治分別進行療效評價的亞組分析，結果顯示對于不同的干預措施方案使用LBP聯合CPT－11的化療方案與對照組相比ORR差異有統計學意義［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．043];而對初治和復治患者進行亞組分析后表明，對于復治患者使用含LBP化療方案與對照組相比ORR差異有統計學意義［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．042](圖2)。

表1 納入研究基本信息

圖1 兩組患者客觀緩解率的Meta分析森林圖

圖2 客觀緩解率的亞組分析森林圖

2．3．2 Ⅲ/Ⅳ級白細胞減低發生率 8項研究(416例患者)報道了Ⅲ/Ⅳ級白細胞減低發生率［6，7，9－14]，相互之間沒有統計學異質性(P=0．822，I2=0)。Meta分析結果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級白細胞減低發生率無統計學差異［RR=1．01，95%CI(0．74，1．38)，P=0．94]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級白細胞減低發生率相當。

2．3．3 Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發生率 8項研究(416例患者)報道了Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發生率［6，7，9－14]，相互之間沒有統計學異質性(P=0．778，I2=0)。Meta分析結果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發生率無統計學差異［RR=1．42，95%CI(0．78，2．58)，P=0．25]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級血小板減低發生率相當。

2．3．4 Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發生率 4項研究(213例患者)報道了Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發生率［7，9，10，13]，相 互 之 間 沒 有 統 計 學 異 質 性 (P=0．725，I2=0)。Meta分析結果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發生率無統計學差異［RR=0．82，95%CI(0．34，1．97)，P=0．615]，提示含 LBP的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減低發生率相當。

2．3．5 Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發生率 7項研究(360例患者)報道了Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發生率［6，7，9－13]，相互之間沒有統計學異質性(P=0．723，I2=0)。Meta分析結果表明，兩組患者Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發生率相比差異有統計學意義［RR=0．17，95%CI(0．09，0．32)，P ＜0．001]，提示含 LBP 的化療方案與對照組治療SCLC相比Ⅲ/Ⅳ級胃腸道癥狀發生率少。

2．4 發表偏倚分析 本Meta分析中，所有納入研究均報道了含LBP的化療方案與對照組化療方案的客觀緩解率。為全面反映納入研究的情況，采用客觀緩解率對入選研究進行發表偏倚分析。應用RR值的自然對數及其標準誤建立的漏斗圖來評估發表性偏倚(圖3)，Begg’s檢驗的結果表明沒有明顯的發表偏倚(Z=0．73，P=0．466)。

圖3 Begg’s法檢測發表偏倚的漏斗圖

3 討論

作為肺癌分類中的一種，SCLC臨床特點較為特殊，SCLC指南指出:少數的早期SCLC可以手術治療，與NSCLC相比分子生物治療在SCLC中的應用療效仍不樂觀，因此多數SCLC患者的治療仍然是以鉑類為基礎的化學治療為主的內科綜合治療［15]。但是目前常規使用的化療方案中所包含的DDP，因為高耐藥性以及肝腎毒性和胃腸道反應等副作用限制了其臨床使用，尤其是嚴重的消化道反應讓一些患者難以完成治療。LBP屬于第三代鉑類抗癌新藥，2005年在國內獲得批準上市?；A研究已證實，LBP具有穩定性好，溶解度高，抗瘤活性強，毒性較小等特點，特別是與DDP之間無交叉耐藥性［16]。

本Meta研究納入9項相關研究，分析表明使用含有LBP的聯合化療方案與對照組相比，兩者之間的客觀緩解率相當。但是在進行相關副作用的分析中發現，盡管血細胞三系減少的副作用在兩組之間相當，但是發生嚴重胃腸道反應的風險LBP組與對照組相比有統計學差異［RR=0．17，95%CI(0．09，0．32)，P ＜0．001]，提示 LBP 所帶來的副作用較輕，患者更容易耐受。這可能由于LBP在腫瘤內的藥物濃度分布高，而在其他部位的分布濃度低［17]。并且LBP具有高度的水溶性，24 h尿排泄率為70%，因此可快速經過腎小球濾過，不易在體內積蓄，不良反應少［18]。

值得注意的是，進一步亞組分析時，在對初治和復治的療效評價中發現，LBP方案相對于對照組方案，在復治患者中具有控制病情的優勢［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．004]，這可能與LBP與DDP交叉耐藥性少有關，表明含LBP化療方案對于復治患者具有更大的優勢。而亞組分析中另一個發現是，LBP聯合CPT－11的方案療效優于對照組［RR=1．43，95%CI(1．00，2．05)，P=0．045]，而LBP聯合VP-16的方案與對照組相比兩組客觀緩解率沒有統計學差異，其原因可能由于LBP聯合CPT-11方案的入組研究均用于復治患者。在對于不同對照方案的亞組分析中發現，LBP聯合CPT-11較CBP聯合CPT-11客觀緩解率有統計學差異(RR:1．66，95%CI:1．02，2．70)。但是基于僅有一篇文獻報道，臨床上還需要進一步的大樣本量實驗進行驗證。

本Meta分析納入的9項研究均為RCT，都沒有隱藏分配方案，且都沒有應用意向性分析和選擇性的報道結果，可能會引起結果的偏倚。此外納入的9項研究方法學質量相對較低，多數未具體描述隨機分組方法和盲法，由于腫瘤化療的特殊性，所以很難施行盲法和隨機方法的隱藏，從Meta分析的漏斗圖來看，Begg’s檢驗結果表明不存在明顯的發表性偏倚，說明本Meta分析結果尚可靠，可以給SCLC臨床治療提供有價值的循證醫學證據。

綜上所述，含LBP的化療方案與對照組方案相比，近期治療SCLC的客觀緩解率相當，但是Ⅲ/Ⅳ級胃腸道副反應與對照組相比方案顯著減少，提高了臨床使用耐受性，并且以LBP為主的化療方案在復治患者中的療效更優于對照組方案。但是由于納入研究的樣本量較小、質量偏低，建議今后研究者開展更加規范、嚴謹的隨機對照實驗來進一步研究。

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