IGF-2、IGFBP-2與結腸癌侵襲能力相關性分析

陜西省榆林市第一醫院普外科(榆林719000)

韓永軍 高 強 車向明△

IGF-2、IGFBP-2與結腸癌侵襲能力相關性分析

陜西省榆林市第一醫院普外科(榆林719000)

韓永軍 高 強 車向明△

目的：探討IGF-2及IGFBP-2與反映結腸癌侵襲能力的MMP-2、TIMP-2相關性。方法：選擇結腸癌患者87例，A期18例、B期29例、C期27例、D期13例，對各期患者血清IGF-2、IGFBP-2、MMP-2、TIMP-2進行檢測。結果：B期患者IGF-2、IGFBP-2較A級出現顯著升高，C期患者IGF-2、IGFBP-2較A級、B期均出現顯著升高，D期患者IGF-2、IGFBP-2較A級、B級、C期均出現顯著升高。B期患者MMP-2/TIMP-2較A級顯著升高, C期患者MMP-2及TIMP-2較A期差異有統計學意義，MMP-2/TIMP-2較A期、B期患者均出現顯著升高，D期患者MMP-2及TIMP-2及MMP-2/TIMP-2較A期、B期、C期差異具體統計學意義。IGF-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關，IGFBP-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關。結論：隨著結腸癌分期的進展，IGF-2及IGFBP-2水平與結腸癌侵襲能力密切相關，是反映結腸癌侵襲能力的重要因子。

由于飲食結構的改變及纖維素攝入不足，國內結腸癌(Colon carcinoma)近年來呈多發趨勢。目前該病的發病機制尚未完全明確，一般認為慢性炎癥性腸壁及多發結腸息肉患者具有較高的發生率[1]。血清胰島素樣生長因子-2 (IGF-2)、胰島素樣生長因子結合蛋白-2(IGFBP-2)是影響腫瘤發生發展的重要因子[2]，具有調節細胞增殖、參與血管重構及增強腫瘤侵襲性的作用[3]?；|金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其抑制劑TIMP-2是近年來發現的反映腫瘤惡性程度及侵襲能力的重要指標[4]，但目前對兩者之間的關系尚未明確。我們自2012年1月至2014年1月對我院收治的結腸癌患者進行了相關指標檢測，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇結腸癌患者87例，男48例，女39例，年齡54～71歲，平均年齡為(62.5±8.6)歲，結腸癌診斷均依靠病理學檢查明確，并除外已經接受放、化療等治療及合并心、腦、腎嚴重系統性疾病及其他部位惡性腫瘤患者。入選患者腫瘤的分期采用Duke分期標準，共有A期18例，B期29例，C期27例，D期13例。所有入選患者均排除糖尿病等內分泌疾病并排除合并全身各系統其他部位腫瘤者。

2 檢測方法

2.1 IGF-2、IGFBP-2測定：入選后次日晨抽取靜脈血3ml,離心后取血清留存待檢，采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法檢測IGF-2、IGFBP-2，試劑由陜西全式金生物科技公司提供。

2.2 血清MMP2、TIMP-2檢測：采用ELISA法檢測MMP-2及TIMP-2, 檢測檢測由我院檢驗科完成，操作嚴格按照說明進行，并保證在試劑有效期內使用且保證質控符合國家標準。

結 果

1 各組IGF-2、IGFBP-2結果比較 B期患者IGF-2、IGFBP-2較A期出現顯著升高(P<0.05)，C期患者IGF-2、IGFBP-2較A期、B期均出現顯著升高(P<0.05)，D期患者IGF-2、IGFBP-2較A期、B期、C期均出現顯著升高(P<0.05)，見表1。

1GF-2、IGFBP-2結果比較

注：與A期相比，*P<0.05；與B期患者相比，#P<0.05；與C期相比，△P<0.05

2 各組血清MMP2、TIMP-2水平比較 B期患者MMP-2及TIMP-2較A期比較無統計學意義，MMP-2/TIMP-2較A期顯著升高(P<0.05), C期患者MMP-2及TIMP-2較A期差異具有統計學意義(P<0.05)，MMP-2/TIMP-2較A期、B期患者均出現顯著升高(P<0.05)，D期患者MMP-2及TIMP-2及MMP-2/TIMP-2較A期、B期、C期差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 各組MMP2、TIMP-2水平比較

注：與A期相比，*P<0.05；與B期患者相比，#P<0.05；與C期相比，△P<0.05

3 血清IGF-2、IGFBP-2與MMP-2、TIMP-2相關性分析 IGF-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關 (P<0.05)，與MMP-2顯著未見顯著相關性 (P>0.05)；IGFBP-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關 (P<0.05)，與MMP-2顯著未見顯著相關性 (P>0.05)，見表3。

表3 血清IGF-2、IGFBP-2與MMP-2、TIMP-2相關性

討 論

由于國內飲食結構改變及不良生活方式的存在，尤其是高脂肪食譜和纖維素攝入不足導致結腸癌目前成為常見的消化道惡性腫瘤之一[5]。由于早期多無典型的癥狀，出現梗阻癥狀以及觸及腹塊時進入中晚期，對于患者的生存質量及預后造成嚴重的影響，因而如何預測結腸癌的生物學行為及侵襲能力是結腸癌的重要研究方向之一。IGF-2是重要的多功能調節因子之一，具有促進DNA復制以及蛋白質合成，加速腫瘤細胞有絲分裂等作用。分泌的IGF-2與IGFBP-2結合，并控制IGF-2生成后轉運至病變組織的釋放過程[6]，因而對于結腸癌等惡性腫瘤的進展具有重要意義。

基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)是參與細胞外基質降解的主要蛋白酶，參與腫瘤的侵襲及轉移[7]。TIMP-2是MMPs的特異性抑制因子，其水平降低可加重細胞外基質降解。本研究可以看出，隨結腸癌分期的升高， IGF-2、IGFBP-2出現顯著升高，患者MMP-2出現顯著升高，TIMP-2出現顯著下降，并表現出MMP-2/TIMP-2的變化。MMP-2是明膠酶MMP的重要組分[8]，主要針對Ⅳ型膠原進行降解，TIMP-2水平的下降則可以增強MMP-2等的活性[9]。MMPs家族參與腫瘤的侵襲、轉移的機制在于，通過與細胞外基質(ECM)表面的整合素受體結合，MMP進一步破壞ECM并使腫瘤細胞進入間質結構內，加速腫瘤細胞進入淋巴系統脈管及毛細血管，從而出現血道轉移及淋巴道轉移。既往的研究表明，IGFBP-2在膠質細胞瘤細胞中高表達，且其水平與生存期負相關，一項針對前列腺癌的研究表明，血清IGFBP-2水平是反映前列腺癌惡性程度及侵襲性的重要指標，但尚無針對腦膠質細胞瘤血清水平的研究[10]。IGF-2及IGFBP-2對腫瘤發生及發展的影響，可通過其抗凋亡能力減少結腸癌細胞凋亡，下調Caspase-3等活性，阻斷細胞凋亡的過程來實現，同時其促進微血管的形成及增加腫瘤微血管密度的作用，成為結腸癌生長及遠處轉移的重要病理生理基礎[11]。分析IGF-2、IGFBP-2與MMP-2、TIMP-2相關性，IGF-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關，IGFBP-2與TIMP-2、MMP-2/TIMP-2呈顯著相關,因而MMPs家族所致細胞外基質平衡紊亂所導致結腸癌進展及轉移過程與IGF-2及IGFBP-2存在密切關系，該過程可能以IGF-2/IGFBP-2水平失調為啟動因子，引起下游細胞外基質合成及分解失調，導致正常狀態下隱藏的功能位點暴露，加劇新生血管形成及細胞外基質重構，成為病情進展的重要機制。

綜上所述，隨著結腸癌分期的進展，IGF-2及IGFBP-2水平與結腸癌侵襲能力密切相關，是反映結腸癌侵襲能力的重要因子。兩類因子進行監測對于結腸癌病情診斷、治療具有重要臨床意義。

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(收稿：2015-02-07)

Correlation analysis of IGF-2 and IGFBP-2 with invasive ability of colon cancer

Department of General Surgery, First Hospital of Yulin(Yulin 719000)

Han Yongjun Gao Qiang Che Xiangming

Objective : To investigate the correlation of IGF-2 and IGFBP-2 with colon cancer invasion ability. Methods: 87 cases of colon cancer patients including stage A 18cases, 29 cases of patients with stageB , stage C 27 cases , stage D 13patients were enrolled. Serum levels in patients of IGF-2, IGFBP -2, MMP-2, TIMP-2 were detected. Results: IGF-2, IGFBP-2 in patients with stage B compared with A appeared significantly higher level, IGF-2, IGFBP-2 of C stage patients compared with grade A, B were significantly higher, IGF-2, IGFBP-2 of D grade compared with stage A, B grade , stage C were significantly. MMP-2 / TIMP-2 in B level patients compared with class A was significantly higher , MMP-2 and TIMP-2 in stage C patients compared with stage A were any significant different, MMP-2 / TIMP -2 compared with stage A, stage B patients were significantly higher, MMP-2 and TIMP-2 and MMP-2 / TIMP-2 of stage D compared with stage A , B, C were any significant different. IGF-2 and TIMP-2, MMP-2 / TIMP-2 were significantly correlated, IGFBP-2 and TIMP-2, MMP-2 / TIMP-2 were significantly correlated. Conclusion: With the progress of colon cancer, IGF-2 and IGFBP-2 levels are closely related to colon cancer invasion ability , which is an important factor to reflect the ability of colon cancer invasion .

Colonic neoplasms/pathology Neoplasm invasiveness Insulin-like growth factorⅡ/blood Insulin-lide grouth factor binding protein 2/blood Matrix metalloproteinase 2/analysis

結腸腫瘤/病理學 腫瘤浸潤 胰島素樣生長因子Ⅱ/血液 胰島素樣生長因子結合蛋白2/血液 基質金屬蛋白酶2/分析

R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.07.009

△西安交通大學醫學院第一附屬醫院普通外科