普瑞巴林的合成方法專利技術綜述

高文婷(國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心， 江蘇 蘇州 215000)

0 引言

普瑞巴林是輝瑞公司開發的用于治療癲癇、焦慮和中樞神經疼痛的藥物[1]，作用機制與加巴噴丁類似[2]。其S異構體具有治療活性。已報道了合成消旋體-拆分法和不對稱合成法，也有利用酶法的合成和拆分。以色列特瓦公司和Warner Lambert公司是該領域最主要申請人，Warner Lambert公司最先報道了普瑞巴林合成方法。目前特瓦公司和Warner Lambert公司報道的專利均以不對稱合成為主。Warner Lambert公司報道了多個手性配體，而特瓦公司則開發出多個手性中間體。英國的基因里克斯公司也報道了較多方法，如WO2009081208、WO2009147434A1、WO2009050326，申 請 類型包括新的中間體、新路線和拆分方法。國內研究方向主要為新的中間體、新路線的提供和工藝改進，致力于步驟少、經濟以及環境友好的工藝的開發，如CN101987826A、CN101362696A和CN102115449A等。

1 合成方法概述

普瑞巴林結構中含氨基，引入可由硝基、氰基取代的中間體的還原，及酰胺基的Hoffman消除實現。CN101555210A通過氰基化合物的氫化還原形成消旋的氨基衍生物，進一步用S-扁桃酸進行消旋獲得S-型異構體。WO2009147434公開了硝基取代的中間體化合物，將該中間體化合物經還原和脫羧即得到消旋的普瑞巴林。其中硝基的引入是通過采用原料硝基甲烷。采用硝基甲烷是普瑞巴林合成中引入硝基的一種普遍的方法。Michael加成反應是引入硝基或氰基基團的一種重要的方法，US20090286880公開了用硝基甲烷通過Michael加成反應引入硝基。Warner Lambert公司在US5637767中以氰源化合物經Michael加成反應引入氰基。該中間體通過后續的脫羧、水解和還原反應生成普瑞巴林。WO2009149928通過硝基甲烷進行Michael加成反應引入了硝基。另外，由于丙二酸酯類化合物具有活潑的α氫，該位置是增長碳鏈的活潑的反應位點，因此是較好的引入羧基的方法。通過酰胺基團的Hoffman消除反應產生氨基是一種重要方法。WO2011077463通過3-異丁基戊二酰亞胺的水解。WO2009004643通過3-異丁基戊二酸酐的氨解產生酰胺基團。還可通過氨化反應直接引入氨基，CN101585778A以氨化反應取代易離去基團直接引入氨基。通過疊氮基引入氨基也是常采用的一種方法，但疊氮化合物有毒性，報道已較少，如WO2009022839。

不對稱合成法逐漸成為主要方法。獲得不對稱產物可通過不對稱催化反應，及直接采用手性的原料。US5684189A首次報道了化合物普瑞巴林。以4-甲基戊酸和惡唑烷酮為起始原料，先發生酰胺化反應，在隨后α位親核取代反應中通過Evans不對稱烷基化反應直接形成S-構型的取代產物，在底物中引入輔助基團來控制立體選擇性。CN101448779使3-異丁基戊二酸酐發生不對稱開環，得到手性酯，再胺化得到手性中間體，經霍夫曼降解得普瑞巴林。WO2007035890通過3-異丁基戊二酸酐不對稱開環獲得中間體。WO2006110783公開了一種新的硝基手性中間體。還有報道通過采用手性的起始化合物引入分子中的不對稱碳原子。WO2009022839采用一種手性起始原料化合物，經與丙二酸酯的加成、疊氮化反應和還原反應得到普瑞巴林。CN101585778A以S-(+)-亮氨酸為起始原料，經過丙二酸酯的脫羧，無需拆分直接合成普瑞巴林。不對稱催化劑的使用使得潛手性的底物轉化為手性化合物。復旦大學的陳芬兒等在CN103073443A中以有機胺催化劑催化3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環，然后經疊氮化、Curtius重排等步驟制得普瑞巴林。CN1929922A中公開了一種雙膦配體，用于催化氰基的還原。CN1396905提供了一種銠絡合物催化劑，用于烯烴化合物不對稱氫化。

酶穩定性差，且非固定化酶難以回收，但酶催化反應有選擇性和條件溫和等優勢，酶的動力學拆分能夠避免使用手性助劑、難以獲得的手性配體以及氫化催化劑，反應能夠在室溫和大氣壓條件下進行。CN1972904、CN102102114使用了脂肪酶，將消旋3-氰基丙二酸酯衍生物與酶接觸，獲得了S-構型產物。能夠使用的脂肪酶包括Thermomyces lanuginosus等。WO2009/087650報道了以腈水解酶對映選擇性地制備普瑞巴林的方法，生物催化劑為腈水解酶。

2 結語

普瑞巴林的合成方法主要是化學合成。生物法雖然具有條件溫和、對應選擇性高的優點，但因酶的應用限制而無法普遍應用于工業生產規模當中。拆分法步驟復雜，不對稱合成法成為了普瑞巴林的合成領域中研究的熱點，逐漸成為普瑞巴林的主要方法，也是藥物公司的主要研究方向。

[1]普瑞巴林的合成研究進展[J].有機化學, 2011(31-10):1582-1594.

[2]陳寶泉等.普瑞巴林的藥理作用及臨床評價.中國新藥與臨床雜志(Chin J New Drugs Clin Rem)，2010.1(29-1):11-14.