替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的療效分析

譚金龍

·短篇論著·

替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的療效分析

譚金龍

目的探討替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效。方法選取上饒市人民醫(yī)院2011—2012年收治的30例晚期惡性腦膠質(zhì)瘤患者，隨機分為對照組與觀察組，每組15例。對照組術(shù)后采用放療，觀察組術(shù)后采用莫唑胺同期放療。比較兩組患者的臨床療效、生存情況及毒副作用。結(jié)果觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。對照組與觀察組的中位生存時間分別為13.7個月與15.4個月，觀察組1年生存率、2年生存率為80.0%、33.3%，對照組1年生存率、2年生存率分別為66.7%、20.0%。兩組患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。觀察組毒副作用發(fā)生率為8/15，對照組毒副作用發(fā)生率為9/15，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效顯著，能有效提高患者的生存時間，且毒副作用輕微。

腦膠質(zhì)瘤;替莫唑胺;化放療;治療結(jié)果

譚金龍.替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的療效分析［J］.實用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):62－63，82.［www.syxnf.net］

Tan JL.Clinical effect temozolomide and concurrent radiotherapy on advanced malignant brain glioma［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):62－63，82.

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤中較常見類型，目前治療效果不理想，預后差且具有較高的病死率與復發(fā)率。腦膠質(zhì)瘤的治療方式包括手術(shù)、放療、化療綜合治療，由于神經(jīng)系統(tǒng)的解剖特點及膠質(zhì)細胞浸潤生長特點，術(shù)后放療在治療過程中很重要，但放療不能完全抑制惡性細胞的生長，同期采用化療治療惡性膠質(zhì)瘤可有效控制腫瘤細胞、延長患者的生存期，目前國內(nèi)外多采用替莫唑胺聯(lián)合放療為主的同步治療。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類抗腫瘤藥物，特點是吸收完全、組織分布好、生物利用度高，同時易于通過血－腦脊液屏障，安全性良好［1］。本研究旨在探究替莫唑胺同期放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取上饒市人民醫(yī)院2011—2012年收治的30例晚期惡性腦膠質(zhì)瘤患者，患者一般狀態(tài)良好，無其他系統(tǒng)重大疾病，無精神障礙、術(shù)后肢體活動障礙，血、尿、便及其他常規(guī)生化指標基本正常，所有患者顱腦增強MRI或增強CT檢查初診為惡性腦膠質(zhì)瘤且接受肉眼全切或部分切除術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理診斷為晚期惡性腦膠質(zhì)瘤。將患者隨機分為對照組與觀察組，每組15例。對照組中男9例，女6例;年齡37～69歲，平均(46.2±5.6)歲;WHO病理分級:間變性星形細胞瘤(Ⅲ級)6例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤(Ⅳ級)9例。觀察組中男10例，女5例;年齡38～70歲，平均(45.2±5.7)歲; WHO病理分級:間變性星形細胞瘤(Ⅲ級)7例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤(Ⅳ級)8例。兩組患者年齡、性別、WHO病理分級間有均衡性。

1.2 治療方法對照組患者術(shù)后2～4周內(nèi)開始放療，采用60 Gy全腦照射以及局部小野照射，全腦照射60 Gy，5次/周，2 Gy/次，共治療6周［2］。局部小野照射為在全腦照射量達到40 Gy后縮小照射視野，對手術(shù)區(qū)域外進行1～2 cm的追加劑量照射，5次/周，2 Gy/次，共治療6周。患者在治療期間根據(jù)具體病情使用甘露醇以及地塞米松減輕顱內(nèi)水腫，口服抗癲癇藥物預防或控制癲癇發(fā)作。

觀察組患者術(shù)后采用同樣的方式進行放療，同時從放療的第1天開始同期采用替莫唑胺治療，放療前1 h空腹服用，劑量為75 mg·m－2·d－1，持續(xù)6周，放療結(jié)束后4周，繼續(xù)口服替莫唑胺，28 d為1個周期，輔助化療6個周期。第1個周期替莫唑胺服用劑量為150 mg·(m2)－1·d－1，連續(xù)使用5 d，無明顯毒副作用后，從第2個周期開始劑量增至200 mg· (m2)－1·d－1，同時給予小劑量激素以及5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑預防性治療，給藥時間為口服替莫唑胺前半小時，并長時間給予升血藥物、保肝等輔助治療［3］。治療過程中密切觀察患者的生命體征，同時每周查血、尿、便常規(guī)以及肝腎功能等生化指標。根據(jù)患者的毒副作用程度以及治療效果調(diào)整劑量或停藥。其余治療同對照組。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 近期療效根據(jù)治療前、治療1個月后、治療3個月后MRI或CT掃描出的腫瘤體積，依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準進行療效評價。完全緩解:所見腫瘤病灶完全消失，且時間維持4周以上無新病灶出現(xiàn);部分緩解:腫瘤最大徑與最大垂線直徑的乘積減少≥50%，且時間維持4周以上無新病灶出現(xiàn);無變化:腫瘤病灶兩徑乘積減少＜50%或增大≤25%，且時間維持4周以上無新病灶出現(xiàn);惡化:出現(xiàn)新病灶或腫瘤病

灶兩徑乘積增大＞25%［4］。

1.3.2 生存情況以總生存時間(overall survival，OS)及無進展生存時間(progression－free survival，PFS)作為生存觀察指標。總生存時間是指自放療開始起到患者死亡或最后1次隨診時間;無進展生存時間是指自放療開始到患者顱內(nèi)出現(xiàn)病灶進展時間。

1.3.3 毒副作用觀察患者在治療期間的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學毒性、胃腸道反應和腦部放射性損傷等毒副作用，并參照美國國立癌癥研究所(NCI)制定的抗癌藥物毒副作用分級標準。Ⅳ度(嚴重):危及生命;Ⅲ度(重度):反應嚴重，不能耐受，需進行治療;Ⅱ度(中度):對生活有影響，但在耐受范圍內(nèi);Ⅰ度(輕度):對正常生活無影響［5］。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗;兩組患者生存曲線比較采用log－rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察組患者的近期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=3.456，P＜0.05，見表1)。

表1 兩組患者近期療效比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of recent curative effect between the two groups

2.2 生存情況對照組與觀察組的中位生存時間分別為13.7個月與15.4個月，觀察組1年生存率、2年生存率分別為80.0%、33.3%，對照組1年生存率、2年生存率分別為66.7%、20.0%。兩組患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見圖1)。

圖1 兩組患者生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curve between two groups

2.3 毒副作用觀察組毒副作用發(fā)生率為8/15，對照組毒副作用發(fā)生率為9/15;兩組患者毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.136，P=0.713，見表2)。

表2 兩組患者毒副作用發(fā)生情況(例)Table 2 The occurrence of side effects between two groups

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的45%～50%，惡性腦膠質(zhì)瘤常位于大腦半球白質(zhì)內(nèi)，呈浸潤性生長，與正常腦組織邊界不清，核分裂多發(fā)，病灶周圍水腫明顯，血供豐富。由于病灶組織對神經(jīng)髓鞘纖維親和力高，且腫瘤周圍常伴明顯的水腫，手術(shù)難以完整切除，單純手術(shù)治療效果不佳［6］。雖然目前術(shù)中可以輔助使用磁共振導航技術(shù)提高手術(shù)成功率、改善患者預后，但患者的生存時間仍然不理想。術(shù)后放化療是治療惡性膠質(zhì)瘤的常規(guī)方案，但單純使用放療只能延長患者的生存期，且惡性膠質(zhì)瘤中多數(shù)瘤體組織細胞對放射的敏感性并不強。

替莫唑胺是一種新型咪唑類口服抗腫瘤藥物，是第二代口服烷化劑，其在酸性條件下穩(wěn)定，在體內(nèi)經(jīng)非酶代謝后可以轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5－(3－甲基)－1－咪唑基－4氨基酰(MTIC)［7］，MTIC具有細胞毒性，可以使腫瘤細胞DNA甲基化，而甲基化主要作用于鳥嘌呤的O6與N7上，可以改變腫瘤細胞RNA與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而減少腫瘤細胞的增殖。且替莫唑胺的生物利用度可達100%，可通過血－腦脊液屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥物濃度為40%。同時有試驗證明，替莫唑胺還可有效增強放療的敏感性［8］。因此，同時使用替莫唑胺化療不僅可以有效利用替莫唑胺活性產(chǎn)物對細胞產(chǎn)生毒性作用，還可以增強放療的敏感性。兩種治療方式有協(xié)同治療的效果，極大地提高了患者的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效明顯優(yōu)于對照組;對照組與觀察組的中位生存時間分別為13.7個月與15.4個月，觀察組1年生存率、2年生存率為80.0%、33.3%，對照組1年生存率、2年生存率分別為66.7%、20.0%;兩組生存曲線差異顯著;這些均體現(xiàn)出替莫唑胺同期放療比單純放療治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤的效果更佳，能提高患者的生存時間和治療效果。同步放療過程中，患者會受到兩種方式帶來的毒副作用，主要表現(xiàn)為在腹瀉、惡心、嘔吐，主要發(fā)生在放療的第1個月，應用小劑量激素后可有效緩解［9］。因此，治療過程中應密切觀察患者的臨床癥狀，對癥處理。本研究治療過程中未有嚴重肝、腎、心臟方面的毒性作用，無患者因毒副作用停止治療與減量，1例患者因腹瀉、惡心、嘔吐中斷治療3 d，停藥后好轉(zhuǎn)，后繼續(xù)治療未出現(xiàn)嚴重毒副作用，說明替莫唑胺引起的毒副作用較輕微，安全性高，易于控制，是一個安全的口服抗腫瘤藥物。

綜上所述，替莫唑胺作為一種新型的烷化劑，是目前治療惡性腦膠質(zhì)瘤較理想的口服抗腫瘤藥物，其生物利用度高、服用方便、易于通過血－腦脊液屏障，同時還能增強腫瘤組織細胞對放射線的敏感性。放療同期使用替莫唑胺治療晚期惡性腦膠質(zhì)瘤可起到協(xié)同作用，可有效提高臨床療效及生存時間，且安全性高，值得在臨床中推廣應用。

［1］孫剛，范國宇.替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療術(shù)后惡性腦膠質(zhì)瘤的療效評價［J］.中國實用醫(yī)藥，2013，8(36):26.

［2］Middlenton MR，Grob JJ，Aaronson N，et al.Randomized phaseⅢstudy of temozolomide versus daearbazine in the treatment of patients with advanced metastacic malignant melanoma［J］.J Clin Oncol，2008，18(1):158－166.

［3］李子煌，李先明，楊東，等.替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤15例［J］.廣東醫(yī)學，2013，34(24):3801－3804.

［4］Julka PK，Sharma DN，Mallick S，et al.Postoperative treatment of glioblastoma multiforme with radiation therapy plus concomitant and adjuvant temozolomide:A mono－institutional experience of 215 patients［J］.J Cancer Res Ther，2013，9(3):381－386.

［5］王振華，王建華，郭小奇，等.調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺膠囊治療成人Ⅲ－Ⅳ級膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留臨床療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學，2013，16(33):3962－3964.

［6］鄧萬凱，黃書嵐.惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后應用替莫唑胺化療聯(lián)合放療的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2006，33(10):758－759.

［7］康勛，李珊，謝錚錚.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療中替莫唑胺化療的毒副作用及對策［J］.首都醫(yī)科大學學報，2012，33(5): 590－593.

［8］曾憲起，申長虹，浦佩玉，等.替莫唑胺與司莫司丁對惡性腦膠質(zhì)瘤的療效對比觀察［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2006，11 (6):333－335.

［9］王能江，陳堅.原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后替莫唑胺化療的臨床觀察［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2007，6(5):500－502.

R 730.264

B

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.019

2014－08－23;

2015－02－02)

(本文編輯:毛亞敏)

334000江西省上饒市人民醫(yī)院腫瘤科