進展期胃腸間質瘤綜合治療研究進展

徐偉 白植軍 李灼非 李冠

進展期胃腸間質瘤綜合治療研究進展

徐偉 白植軍 李灼非 李冠

隨著對胃腸間質瘤認識的提高，診斷為GIST的患者比例逐年升高。因為GIST患者手術后易復發，因此，對于中高危間質瘤患者術后給予靶向藥物治療是必要的。本文重點介紹了間質瘤的術后靶向治療方案及綜合治療方案。對于進展期間質瘤患者，伊馬替尼為公認的一線靶向藥物，其次為索坦及其他新型靶向藥物。手術治療聯合TKI抑制劑治療為主的綜合治療可能為更多的GIST患者帶來福音。

進展期胃腸間質瘤；靶向治療；綜合治療；耐藥

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道中最常見的間葉源性腫瘤。最初間質瘤常被誤診為胃腸道平滑肌瘤，直至1983年Mazur和Clark[1]發現大多數胃腸道間質瘤缺乏平滑肌細胞的特征，從而提出了GIST的概念。目前認為其來源為胃腸道Cajal間質細胞，主要發生于胃、小腸。研究發現大多數GISTs的生長由原癌基因受體酪氨酸激酶受體（C-KIT）或血小板衍生生長因子受體a（PDGRFa）突變所致，組織學形態多表現為梭形細胞、上皮樣細胞和混合性細胞[2]。免疫組化檢測常為CD117、CD34、Dog-1陽性。GIST的治療基本可分為手術治療、藥物治療及其他。該文對GIST的術后靶向治療進展進行綜述。

1 外科手術

外科手術是原發無轉移GIST的主要和標準治療方法。盡管術后仍有40%～90%[3]復發率，但是原發性GIST患者完全切除腫瘤后的5年生存率高達48%～65%[4]。由于GIST很少發生淋巴結轉移[5]，故手術的要求為盡量做到完整切除腫瘤，防止術中腫瘤破裂及術中播散。對于中高危患者，FDA建議術后輔以靶向藥物等綜合治療。

2 藥物治療

2.1 一線靶向藥物-伊馬替尼(imatinib，STI571，商品名：格列衛) 伊馬替尼能有效地選擇性抑制某些酪氨酸激酶，包括kit、PDGFRa和ABL激酶。而大多數GIST為c-kit基因突變或PDGFRa基因突變。2001年，Joensuu等[6]首先報道了1例用甲磺酸伊馬替尼治療的進展期間質瘤患者，該患者在服用伊馬替尼400mg/d 1個月后腫瘤明顯縮小。隨后進行的Ⅲ期臨床試驗中，778例患者接受完整手術切除后1年的伊馬替尼（400mg/d），1年RFS（無復發生存率）（98%）與安慰劑相比（83%）（P＜0.0001）[7]。根據上述研究結果,美國食品和藥物管理局（FDA）批準伊馬替尼輔助治療GIST。據NCCN（美國國立綜合癌癥網絡）[8]推薦具有中危因素的患者，推薦GIST的治療不少于1年，高危患者需更長時間。NCCN、ESMO（歐洲臨床腫瘤協會年會）及中國GIST專家共識均規定，對于中危GIST患者術后應至少給予伊馬替尼輔助治療1年，對于高危患者輔助治療時間為3年。ACOSOGZ9001亞組分析[9]發現，僅僅根據腫瘤大小、核分裂數、腫瘤原發部位進行NIH（美國國家衛生研究院）分級進行治療存在缺陷。不同基因突變狀態對伊馬替尼療效不同。研究發現只有對伊馬替尼敏感的kit外顯子11突變及PDGRFa非D842V突變才能從伊馬替尼治療中獲益。而kit外顯子9突變對400mg伊馬替尼效果不佳，然而增加至800mg劑量后能顯著延長PFS（無進展生存率）[10]。PDGRFa D842V突變及野生型GIST則不能從伊馬替尼治療中獲益。故GIST診療應進行

NIH分級，有條件的患者需行基因檢測。對于kit11突變的患者可予伊馬替尼400mg/d治療。對于kit9突變的患者，因中國人大多不能耐受800mg劑量伊馬替尼，故國內專家結合國內病例提出對于c-kit外顯子9突變的GIST患者，初始治療可給予伊馬替尼600mg/d。部分對伊馬替尼原發耐藥的患者可考慮二線治療藥物索坦。

2.2 二線靶向藥物-舒尼替尼(sunitinib，商品名：索坦)舒尼替尼是一種新型TKI（酪氨酸激酶抑制劑）制劑，對kit、PDGFRa、血管內皮生長因子受體等多種受體均具有強烈作用，可干擾腫瘤細胞新生血管形成。在一Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，舒尼替尼組患者中6.8%患者達到PR（部分緩解），17.4%患者達到SD（疾病穩定），安慰劑組則無病例達到PR及1.9%病例達到SD。其中9例不能耐受伊馬替尼的患者中5例接受舒尼替尼治療，獲得4例PR，1例進展。而安慰劑組無1例PR。該試驗結果顯示舒尼替尼可明顯延長中位腫瘤進展時間（27.3周比6.4周）及總生存時間[11]。舒尼替尼標準治療方案有兩種。一種為37.5mg/d連續口服。一種為50mg/d 4周，停藥2周。Geroge等[12]研究發現，60例患者接受37.5mg/d方案遠優于4/2舒尼替尼方案，且舒尼替尼不良反應較強，故國內大多選用37.5mg/d方案。

2.3 三線靶向藥物-Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等新型靶向藥物 因為GIST原發及繼發耐藥的產生，新型TKI抑制劑不斷被研發出來。Regorafenib是一針對多個激酶活性的抑制劑，可抑制KIT、PDGFRa和VEGFR等多種途徑，于2013年被美國FDA批準用于局部進展期、不可切除或轉移性GIST伊馬替尼和舒尼替尼治療后的患者。研究顯示，199例伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后不能手術切除的患者，瑞戈非尼治療組的PFS比安慰組的患者平均延長3.9個月(4.8個月比0.9個月，P＜0.0001)。該研究結果也顯示瑞戈非尼與安慰劑比較，其臨床獲益不受c-Kit基因突變狀態的影響[13]。一項Ⅱ期臨床試驗證明Sorafenib用于伊馬替尼或舒尼替尼耐藥的患者中，取得10%疾病反應率，24周的疾病控制率為36%[14]。Pazopanib、Nilotinib、Dasatinib等新型靶向藥物均被證實對伊馬替尼及舒尼替尼耐藥的患者有一定的療效。但大多處于Ⅱ期臨床階段，仍需大量臨床數據證實。

3 最佳支持治療

最佳支持治療（best supportive cara，BSC)[15]為晚期GIST的一基礎治療，主要包括營養支持和對癥治療，目的是延長OS。

4 栓塞和射頻消融

對于晚期GIST，靶向藥物治療過程中發生耐藥或進展，可在靶向藥物治療同時行栓塞和射頻消融治療，可延長患者生存期。

5 伊馬替尼原發或繼發耐藥的治療

此外據國外文獻報道，GIST的切除率約為48%～89%。而伊馬替尼問世前，單純手術切除治療預后極差，復發率高達40%～90%，中位生存時間為19個月[16]。伊馬替尼問世后，隨著伊馬替尼逐漸應用于GIST術前治療、術后輔助治療及用于轉移、復發GIST，有些患者出現治療后無反應或腫瘤進展。其主要原因為原發或繼發耐藥。伊馬替尼原發耐藥為治療6個月內，疾病未得到穩定或疾病發生進展。主要見于kit外顯子9突變、PDGFRa 18號外顯子D842突變及野生型突變。其耐藥可能為靶向藥物只能與非激活狀態酪氨酸激酶結合及血藥濃度有關。主要治療策略為改二線靶向藥物或提高伊馬替尼治療劑量。繼發耐藥為患者在獲得治療反應6個月以后發生一處或多處疾病進展。常見于新型基因突變或獲得性c-kit或PDGFRa基因突變的患者。其耐藥機制可能包括：（1）基因二次突變，如c-kit外顯子11、13、14、17、18突變及c-kit15、16插入突變；（2）c-kit受體擴增；（3）出現信號旁路或c-kit缺失。其主要治療策略為更換二線或三線靶向治療藥物，如Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等。

6 小結

近年來，GIST在診斷及治療方面已取得重大進展，其主要原因為c-kit基因及PDGFRa基因的發現及伊馬替尼的問世。隨著伊馬替尼原發及繼發耐藥的出現，當前GIST的研究重點是進展期間質瘤的治療及原發及繼發耐藥的產生原因。隨著對GIST發病的分子起源及耐藥機制的研究深入，更多新型靶向藥物不斷被研發出來。以手術治療聯合TKI抑制劑治療為主的綜合治療將給更多的GIST患者帶來福音。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.12.009

廣東 518036 安徽醫科大學北京大學深圳醫院臨床學院 （徐偉） 北京大學深圳醫院胃腸外科 （徐偉 白植軍 李灼非 李冠）

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