急性冠脈綜合征患者血清白介素6、8、10、18水平變化及其與冠狀動脈病變程度的關系研究

李冰，吳澤彬，黃桂鋒，陳澤海

·論著·

急性冠脈綜合征患者血清白介素6、8、10、18水平變化及其與冠狀動脈病變程度的關系研究

李冰，吳澤彬，黃桂鋒，陳澤海

目的觀察急性冠脈綜合征(ACS)患者血清白介素(IL)6、8、10、18水平變化，探討其與冠狀動脈病變程度的關系。方法選取2012年2月—2014年9月因非特異性胸部不適而在汕頭市潮陽區大峰醫院接受冠狀動脈造影檢查患者248例，根據造影結果分為ACS組159例、穩定性心絞痛組(SA組)47例、對照組42例，其中ACS組中急性心肌梗死(AMI)患者65例(AMI組)，不穩定性心絞痛(UA)患者94例(UA組)。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測各組受試者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平，并分析其與ACS患者冠狀病變程度的相關性。結果AMI、UA、SA組患者血清IL－6、IL－8、IL－18水平高于對照組，AMI、UA組高于SA組，AMI組高于UA組(P＜0.05);AMI、UA組患者血清IL－10水平低于對照組和SA組，UA組低于AMI組(P＜0.05)。159例ACS患者中單支病變29例、雙支病變56例、三支病變51例、多支病變23例，不同病變支數患者血清IL－6、IL－10、IL－18水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05);單支病變、雙支病變、三支病變患者血清IL－8水平低于多支病變患者，單支病變患者低于三支病變患者(P＜0.05)。159例ACS患者中，修正的Gensini積分等級G1級24例、G2級71例、G3級36例、G4級28例，G4級患者血清IL－6水平高于G1級患者(P＜0.05);G2、G3、G4級患者血清IL－8、IL－18水平高于G1級患者，G3、G4級患者高于G2級患者，G4級患者高于G3級患者(P＜0.05);G2、G3、G4級患者血清IL－10水平低于G1級患者，G3、G4級患者低于G2級患者，G4級患者低于G3級患者(P＜0.05)。Spearman相關分析結果顯示，血清IL－18水平與冠狀動脈病變支數呈正相關(r=0.196，P＜0.05)，而血清IL－6(r= 0.013)、IL－8(r=0.019)、IL－10(r=－0.014)水平與冠狀動脈病變支數均無直線相關性(P＞0.05);線性相關分析結果顯示，血清IL－18水平與修正的Gensini積分呈正相關(r=0.261，P＜0.05)，而血清IL－6(r=0.028)、IL－8(r=0.039)、IL－10(r=－0.022)水平與修正的Gensini積分均無直線相關性(P＞0.05)。結論ACS患者存在促炎/抗炎因子失衡，監測血清IL－18水平有助于判斷ACS患者冠狀動脈病變程度，而IL－6、IL－8、IL－10特異性較差。

急性冠脈綜合征;白介素6;白介素8;白介素10;白介素18

李冰，吳澤彬，黃桂鋒，等.急性冠脈綜合征患者血清白介素6、8、10、18水平變化及其與冠狀動脈病變程度的關系研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):9－12.［www.syxnf.net］

Li B，Wu ZB，Huang GF，et al.Changes of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients and their correlations with severity of coronary artery lesions［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):9－12.

冠心病是目前導致人類死亡的主要疾病之一，近年來其發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康［1－2］。急性冠脈綜合征(ACS)是指在動脈粥樣硬化基礎上由于動脈粥樣斑塊破裂或潰瘍而形成血栓、阻塞冠狀動脈所引起的一系列急性不穩定臨床癥狀，包括急性心肌梗死(AMI)、不穩定性心絞痛(UA)及心源性猝死(SCD)［3－5］。研究表明，炎性細胞因子介導的炎性反應在ACS的發生發展過程中發揮著重要作用，而白介素是機體免疫炎性反應中重要的炎性細胞因子，可反映心血管功能［6－7］。本研究選取了4種具有代表性的白介素，即白介素6(IL－6)、白介素8(IL－8)、白介素10(IL－10)、白介素18(IL－18)，觀察其在ACS患者中的變化及與冠狀動脈病變程度的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2012年2月—2014年9月因非特異性胸部不適而在汕頭市潮陽區大峰醫院接受冠狀動脈造影檢查患者248例，根據造影結果分為ACS組159例、穩定性心絞痛組(SA組)47例、對照組42例，排除合并急性感染、心肌病、自身免疫性疾病、糖尿病、肝腎功能不全、惡性腫瘤患者。ACS組中男88例，女71例;年齡33～79歲，平均(56.7±8.3)歲;AMI患者65例(AMI組)，UA患者94例(UA組)。SA組中男22例，女25例;年齡51～80歲，平均(59.0 ±6.1)歲。對照組中男25例，女17例;年齡54～77，平均(60.3±5.5)歲;體格檢查、血壓、血糖、心電圖等均正常。

1.2 診斷標準動脈造影顯示冠狀動脈左主干、左回旋支、左前降支及右冠狀動脈中的1支或多支血管管腔狹窄≥50%即診斷為冠心病;滿足缺血性胸痛癥狀持續時間≥30 min、心肌酶譜出現異常、心電圖出現典型缺血改變3項中任意兩項即診斷為AMI;48 h內自發心絞痛或靜息性心絞痛發作次數≥1次、心電圖出現ST段壓低及T波改變而心肌酶譜無變化即診斷為UA;勞力性心絞痛持續時間≥3個月或運動試驗陽性即診斷為SA［8－9］。

1.3 冠狀動脈造影方法采用Judkins法依次對左、右冠狀動脈進行造影，其中左冠狀動脈行多體位投照(4個角度以上)，右冠狀動脈行至少2個相互垂直角度投照，造影結果由兩名心外科專業醫師進行判讀。

1.4 冠狀動脈病變程度判斷標準［10－12］

1.4.1 冠狀動脈病變支數根據冠狀動脈病變血管管腔狹窄≥50%支數分為單支病變、雙支病變、三支病變及多支病變。

1.4.2 修正的Gensini積分單支冠狀動脈病變血管管腔狹窄1%～24%計1分，狹窄25%～49%計2分，狹窄50%～74%計3分，狹窄75%～99%計4分，完全閉塞計5分;每支冠狀動脈病變血管(bn)的每處病變

(am)均計分，每支冠狀動脈病變血管計分為各處病變計分之和;各支冠狀動脈節段系數γ:左主干為2，左前降支近端為1.5，左前降支中遠端、左回旋支及右冠狀動脈均為1。修正的Gensini積分計算公式為:根據修正的Gensini積分將冠狀動脈病變程度分為G1(1～4)、G2(5～9)、G3(10～19)、G4(≥20)4個等級。

1.5 血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平測定方法各組受試者于冠狀動脈造影前于清晨抽取空腹靜脈血3 ml，30 min內1 600 r/min離心5 min，分離血清，密封保存于－70℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平，所有檢測嚴格按照所用儀器及試劑盒說明書進行。

1.6 統計學方法采用SPSS 15.0統計軟件進行數據分析，計量資料以(x±s)表示，采用單因素方差分析;相關性檢驗采用Spearman相關分析或線性相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平各組受試者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。AMI、UA、SA組患者血清IL－6、IL－8、IL－18水平高于對照組，AMI、UA組高于SA組，AMI組高于UA組，差異均有統計學意義(P＜0.05);AMI、UA組患者血清IL－10水平低于對照組和SA組，UA組低于AMI組，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

表1 4組受試者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 among the four groups

表1 4組受試者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 among the four groups

注:與對照組比較，*P＜0.05;與SA組比較，△P＜0.05;與UA組比較，▲P＜0.05

組別例數IL－6(pg/L)IL－8(ng/L)IL－10(ng/L)IL－18(ng/L)對照組426.6±5.80.5±0.217.2±3.764.3±12.9 SA組4722.7±16.5*0.8±0.2*16.7±5.291.8±20.1*UA組9439.4±15.7＊△1.0±0.2＊△7.6±2.8＊△107.9±17.5＊△AMI組6547.2±19.2＊△▲1.3±0.3＊△▲9.3±3.5＊△▲124.6±19.2＊△▲F 值8.92114.00107.29106.07 P值0.0000.0000.0000.000

2.2 ACS患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平與冠狀動脈病變支數的關系159例ACS患者中單支病變29例、雙支病變56例、三支病變51例、多支病變23例，不同病變支數患者血清IL－6、IL－10、IL－18水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05);不同病變支數患者血清IL－8水平比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，其中單支病變、雙支病變、三支病變患者血清IL－8水平低于多支病變患者，單支病變患者低于三支病變患者，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表2)。

表2 不同病變支數ACS患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients with different numbers of stenosed coronary vessel

表2 不同病變支數ACS患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients with different numbers of stenosed coronary vessel

注:與多支病變比較，*P＜0.05;與單支病變比較，△P＜0.05

病變支數例數IL－6(pg/L)IL－8(ng/L)IL－10(ng/L)IL－18(ng/L)單支病變2935.6±19.70.8±0.2*9.9±3.2113.4±21.3雙支病變5638.3±16.10.9±0.3*9.2±3.4120.7±19.0三支病變5140.9±16.81.0±0.3＊△8.6±2.9122.5±19.9多支病變2343.4±14.61.3±0.27.7±3.1123.8±18.1 F 值1.1416.532.381.66 P值0.3350.0000.0720.177

2.3 ACS患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平與修正的Gensini積分的關系159例ACS患者中G1級24例、G2級71例、G3級36例、G4級28例，不同修正的Gensini積分等級患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。G4級患者血清IL－6水平高于G1級患者，差異有統計學意義(P＜0.05);G2、G3、G4級患者血清IL－8、IL－18水平高于G1級患者，G3、G4級患者高于G2級患者，G4級患者高于G3級患者，差異均有統計學意義(P＜0.05);G2、G3、G4級患者血清IL－10水平低于G1級患者，G3、G4級患者低于G2級患者，G4級患者低于G3級患者，差異均有統計學意義(P＜0.05，見表3)。

表3 不同修正的Gensini積分等級患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients with different modified Gensini's score grading

表3 不同修正的Gensini積分等級患者血清IL－6、IL－8、IL－10、IL－18水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients with different modified Gensini's score grading

注:與G1級比較，*P＜0.05;與G2級比較，△P＜0.05;與G3級比較，▲P＜0.05

修正的ensini積分例數IL－6(pg/L) IL－8 (ng/L) IL－10 (ng/L) IL－18 (ng/L) G1級2434.2±20.30.4±0.311.5±3.683.6±15.5 G2級7138.9±16.90.8±0.5*9.6±2.4*105.1±22.8*G3級3639.5±17.31.1±0.6＊△7.3±3.0＊△124.9±19.0＊△G4級2848.4±21.5*1.5±0.7＊△▲5.9±3.2＊△▲144.2±13.4＊△▲F 值2.8420.5721.4150.04 P值0.0400.0000.0000.000 G

2.4 相關性分析Spearman相關分析結果顯示，血清IL－18水平與冠狀動脈病變支數呈正相關(r=0.196，

P＜0.05)，而血清IL－6(r=0.013)、IL－8(r= 0.019)、IL－10(r=－0.014)水平與冠狀動脈病變支數均無直線相關性(P＞0.05);線性相關分析結果顯示，血清IL－18水平與修正的Gensini積分呈正相關(r =0.261，P＜0.05)，而血清IL－6(r=0.028)、IL－8 (r=0.039)、IL－10(r=－0.022)水平與修正的Gensini積分均無直線相關性(P＞0.05)。

3 討論

ACS的主要發病機制為:機體內外損傷或冠心病危險因素引起冠狀動脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂或潰瘍，膠原纖維與脂質核暴露，血液系統凝血功能激活，最終導致血栓形成、冠狀動脈出現完全或不完全阻塞、心肌缺血或壞死［2，13］。冠狀動脈病變程度包括冠狀動脈病變血管數量和狹窄程度兩個方面，分別對應冠狀動脈病變支數和Gensini評分，本研究采用修正的Gensini積分，引入了節段系數γ，可綜合考慮不同節段冠狀動脈病變血管每處病變，全面評價冠狀動脈病變程度。

近年研究證實，炎性細胞因子介導的炎性反應在動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發生發展中發揮著重要作用，炎性細胞因子與冠狀動脈病變程度有關。IL－18是近年新發現的一種促炎因子，具有多重生物活性，可通過誘導產生干擾素γ(IFN－γ)而增強動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性;IL－10是一種抗炎因子，可通過抑制核轉錄因子、細胞黏附分子及基質金屬蛋白酶的分泌而抑制纖維蛋白原的表達，進而阻止血栓形成，穩定動脈粥樣硬化斑塊穩定性;IL－8、IL－6均為促炎因子，可誘導機體炎性反應及多種免疫細胞活化［7，14－15］。

本研究結果顯示，AMI、UA、SA組患者血清IL－6、IL－8、IL－18水平高于對照組，AMI、UA組高于SA組，AMI組高于UA組，而AMI、UA組患者血清IL－10水平低于對照組和SA組，UA組低于AMI組，提示ACS患者血清促炎細胞因子如IL－6、IL－8、IL－18水平升高，抗炎因子如IL－10水平降低，IL－10對于鑒別SA的特異性較差，AMI患者存在較為復雜的抗炎/促炎因子失衡。

有文獻報道，ACS是由斑塊破裂而非斑塊形成引起的［1，13］，ACS的發生主要與動脈粥樣硬化斑塊破裂有關。本研究根據冠狀動脈病變支數對ACS患者進行分層分析發現，不同病變支數患者血清IL－6、IL－10、IL－18水平無明顯差異，而單支病變、雙支病變、三支病變患者血清IL－8水平低于多支病變患者，單支病變患者低于三支病變患者;Spearman相關分析結果顯示，血清IL－18水平與冠狀動脈病變支數呈正相關，而血清IL－6、IL－8、IL－10水平與冠狀動脈病變支數均無直線相關性。根據修正的Gensini積分對ACS患者進行分層分析發現，G4級患者血清IL－6水平高于G1級患者;G2、G3、G4級患者血清IL－8、IL－18水平高于G1級患者，G3、G4級患者高于G2級患者，G4級患者高于G3級患者;而G2、G3、G4級患者血清IL－10水平低于G1級患者，G3、G4級患者低于G2級患者，G4級患者低于G3級患者;線性相關分析結果顯示，血清IL－18水平與修正的Gensini積分呈正相關，而血清IL－6、IL－8、IL－10水平與修正的Gensini積分均無直線相關性。表明ACS患者存在促炎/抗炎因子失衡，監測血清IL－18水平有助于判斷ACS患者冠狀動脈病變程度，而IL－6、IL－8、IL－10特異性較差。

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Changes of Serum Levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS Patients and Their Correlations with Severity of Coronary Artery Lesions

LI Bing，WU Ze－bin，HUANG Gui－feng，et al．
Department of Cardiology，Dafeng Hospital of Chaoyang District，Shantou 515100，China

ObjectiveTo observe the changes of serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18 of ACS patients，to investigate their correlations with severity of coronary artery lesions.MethodsA total of 248 patients with non－specific cheat discomfort undergoing coronary arteriography were selected in the Dafeng Hospital of Chaoyang District from February 2012 to September 2014，and they were divided into control group(with normal coronary arteriography results，n=42)，SA group (with stable angina pectoris，n=47)，UA group(with unstable angina pectoris，n=94)，AMI group(with acute myocardial infarctio，n=65)according to coronary arteriography results.ELISA was used to detect the serum levels of IL－6，IL－8，IL－10，IL－18，and their correlations with severity of coronary artery lesions of ACS patients were analyzed.ResultsSerum

Acute coronary syndrome;Interleukin－6;Interleukin－8;Interleukin－10;Interleukin－18

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.003

2014－12－04;

2015－03－10)

(本文編輯:鹿飛飛)

2013年度汕頭市醫療科技計劃項目(汕府科【2013】88號)

515100廣東省汕頭市潮陽區大峰醫院心內科(李冰，黃桂鋒，陳澤海);汕頭大學醫學院第一附屬醫院心內科(吳澤彬)

levels of IL－6，IL－8，IL－18 of groups AMI，UA，SA were higher than those of control group(P＜0.05)，respectively; above index of groups AMI and UA were higher than those of SA group(P＜0.05)，respectively;above index of AMI group were higher than those of UA group(P＜0.05).Serum IL－10 level of groups AMI and UA was lower than that of control group and SA group(P＜0.05)，respectively;serum IL－10 level of UA group was lower than that of AMI group(P＜0.05). According to the numbers of stenosed coronary vessel，the 159 ACS patients were divided into groups A(with single vessel lesion，n=29)，B(with double vessel lesions，n=56)，C(with triple vessel lesions，n=51)，D(with multiple vessel lesions，n=23)，and no statistically significant differences of serum levels of IL－6，IL－10，IL－18 was found among the four groups(P＜0.05);while serum IL－8 level of groups A，B and C was lower than that of D group(P＜0.05)，respectively; serum IL－8 level of A group was lower than that of C group(P＜0.05).According to modified Gensini's score，the 159 ACS patients were divided into groups G1(n=24)，G2(n=71)，G3(n=36)，G4(n=28).Serum IL－6 level of G4 group was higher than that of G1 group(P＜0.05).Serum levels of IL－8 and IL－18 of groups G2，G3 and G4 were higher those that of G1 group(P＜0.05)，respectively;serum levels of IL－8 and IL－18 of groups G3 and G4 were higher than those of G2 group(P＜0.05)，respectively;serum levels of IL－8 and IL－18 of G4 group were higher than those of G3 group(P＜0.05).Serum IL－10 level of groups G2，G3 and G4 was lower than that of G1 group(P＜0.05)，respectively;serum IL－10 level of groups G3 and G4 was lower than that of G2 group(P＜0.05)，respectively;serum IL－10 level of G4 group was lower than that of G3 group(P＜0.05).Spearman correlation analysis showed that，serum IL－18 level was positively correlated with the numbers of stenosed coronary vessel(r=0.196，P＜0.05)，while no rectilinear correlatios was found with serum levels of IL－6(r=0.013)，IL－8(r=0.019)or IL－10(r=－0.014)(P＞0.05);rectilinear correlation analysis showed that serum IL－18 level was positively correlated with modified Gensini's score(r=0.261，P＜0.05)，while no rectilinear correlatios was found with serum levels of IL－6(r=0.028)，IL－8(r=0.039)or IL－10(r=－0.022)(P＞0.05).ConclusionPro－/anti－inflammatory cytokines of ACS patients were out－of－balance，monitoring serum IL－18 level is helpful to judging the severity of coronary artery lesions，while serum levels of IL－6，IL－8，IL－10 are with poor specificity.