4，6，7- 三氯喹啉的合成

張 磊，劉 丹，袁 瑩，王 趲

(沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥工程教研室，遼寧沈陽(yáng) 110142)

喹啉類化合物是一類重要的氮雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域具有廣泛用途［1-2］。目前以喹啉為母核的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，如美國(guó)Wyeth公司開發(fā)的3-氰基-4-苯氨基喹啉類小分子酪氨酸激酶抑制劑 Bosutinib 和 Neratinib［3-5］;Daniel Rauh等［6］合成一系列6-酰胺基喹啉化合物作為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑。可見以喹啉為骨架的抗腫瘤化合物已引起科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。4，6，7-三氯喹啉(5)是合成含4-氨基喹啉結(jié)構(gòu)抗腫瘤化合物的關(guān)鍵中間體。

本課題組［7］自2007年開始了喹啉類化合物的設(shè)計(jì)、合成及其抗腫瘤活性研究。在前期工作基礎(chǔ)上，本文以3，4-二氯苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)為起始原料，經(jīng)縮合、Gould-Jacobs環(huán)合、水解、脫羧和氯化反應(yīng)合成了5(Scheme 1)，總收率54.21%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BrukerAV 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo-Finnigan NEXUS 470型紅外光譜儀;Thermo-Finnegan LCQ型質(zhì)譜儀。

3，4-二氯苯胺，分析純，日照力德士化工有限公司;EMME，分析純，山東恒佳化工有限公司;Dowtherm-A試劑，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入EMME 2.59 g(12.00 mmol)，3，4-二氯苯胺 1.62 g(10.00 mmol)和乙醇15 mL，攪拌下回流反應(yīng)約1.5 h。蒸除乙醇，殘余物用石油醚重結(jié)晶，干燥得白色固體2-［(3，4-二氯-苯胺基)-亞甲基］-丙二酸二乙酯(1)3.11 g，收率93.67%，m.p.49 ℃ ～51 ℃。

(2)2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入Domwther-A試劑8 mL，升溫至260℃，攪拌下緩慢滴加 1 1.66 g(5.00 mmol)的 Dowtherm-A(5 mL)溶液，滴畢;反應(yīng)5 min。冷卻至室溫，加入石油醚12 mL(析出固體)，過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體 6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)1.30 g，收率 86.67%。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入 2 3.00 g(10.00 mmol)和15%氫氧化鈉溶液20 mL，攪拌下回流反應(yīng)至反應(yīng)物全部溶解。冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)至pH 2(析出白色固體)，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)2.52 g，收率 92.65%。

(4)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入 3 1.36 g(5.00 mmol)和Dowtherm-A試劑15 mL，攪拌下回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，加入石油醚15 mL(析出固體)，過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體6，7-二氯-4-氧代喹啉(4)0.94 g，收率 82.46%。

(5)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1，2-二氯乙烷30 mL和4 2.28 g(10.00 mmol)，攪拌使其溶解;滴加三氯氧磷1.86 g(12.00 mmol)，滴畢，回流反應(yīng) 1 h。冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，分液，有機(jī)相依次用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］純化得白色固體5 2.15 g，收率 87.40%，m.p.149 ℃ ～ 151 ℃;1H NMR δ:8.76(d，J=3.5 Hz，1H，ArH)，8.29(s，1H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，7.48(d，J=3.5 Hz，1H，ArH);IR ν:3 083，1 549，1 463，883 cm-1;ESI-MSm/z:232.3{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

5的IR分析表明，3 083 cm-1處吸收峰為芳環(huán)=C-H伸縮吸收峰;1 549 cm-1和1 463 cm-1處吸收峰為喹啉環(huán)C=C骨架振動(dòng)吸收峰;883 cm-1處的強(qiáng)吸收峰為C-H面外彎曲振動(dòng)峰，由于稠環(huán)化合物(萘、蒽等)及芳香雜環(huán)化合物并接的芳核及雜原子可視為環(huán)上的取代基，所以該處強(qiáng)峰說(shuō)明5為苯環(huán)1，2，4，5-四取代的衍生物，結(jié)合1H NMR和MS分析可知5為Scheme 1預(yù)期產(chǎn)物 4，6，7-三氯喹啉。

2.2 合成

(1)在2的合成中，如反應(yīng)條件控制不當(dāng)會(huì)在3-位氯的鄰位發(fā)生環(huán)合反應(yīng)而生成反環(huán)產(chǎn)物。文獻(xiàn)［8-9］報(bào)道高溫有利于2的生成，同時(shí)減少反環(huán)產(chǎn)物，溫度過(guò)高則會(huì)引起碳化影響收率。因此加料方式采取分批加入1，即將反應(yīng)瓶中Domwther-A溶液加熱至260℃，再將1的Dowtherm-A溶液滴入反應(yīng)體系，保持反應(yīng)溫度為250℃～260℃。

(2)在4的合成中，我們還嘗試以甲苯和DMF為溶劑，但3在甲苯和DMF中于回流溫度皆不溶解，反應(yīng)過(guò)程中用TLC檢測(cè)均無(wú)新物質(zhì)生成。而3在Dowtherm-A試劑中升溫至220℃開始溶解，脫羧反應(yīng)順利進(jìn)行。

(3)在5的合成中，以1，2-二氯乙烷為溶劑，滴入三氯氧磷作為氯化劑［m(4)∶m(三氯氧磷)=1∶1.2］，避免了過(guò)多的三氯氧磷腐蝕設(shè)備，后處理更容易。

［1］田俊峰，劉軍，孫旭峰，等.具有生物活性的喹啉類化合物的研究進(jìn)展［J］.農(nóng)藥，2011，50(8):552 -557.

［2］王京，張磊，李文赟，等.喹啉衍生物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2013，34(2):60-69.

［3］鄭敏，白秋江，胡躍民，等.慢性髓性白血病治療藥博舒替尼［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2014，23(1):58-60.

［4］Rabindran S K，Discafani C M，Rosord E C，et al.Antitamor activity of HKI-272，an orally active irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase［J］.Cancer Res，2004，64(11):3958 -3965.

［5］李欣，高金恒，陳國(guó)良.蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28(12):938，1006 -1012.

［6］Pawar V G，Sos M L，Rode H B，et al.Synthesis and biological evaluation of 4-anilinoquinolines as protein inhibitors epidermal growth factor receptor［J］.Med Chem，2010，53(7):2892 -2901.

［7］劉丹，朱秀杰，姜夢(mèng)等.3-［(4'-嗎啉基)-羰基或乙氧羰基］-4-苯氨基喹啉化合物的合成及抗腫瘤活性［J］.高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(10):2249 -2255.

［8］郭慧元，田治明.喹諾酮類抗感染藥物的合成與有關(guān)化學(xué)［J］.中國(guó)抗生素雜志，2000，25(5):321-329，352.

［9］曾令國(guó)，李勤耕，徐啟貴，等.抗瘧藥中間體4，7-二氯喹啉的工藝研究［J］.中南藥學(xué)，2006，4(1):28-29.