4，6，7- 三氯喹啉的合成

張 磊，劉 丹，袁 瑩，王 趲

(沈陽化工大學制藥工程教研室，遼寧沈陽 110142)

喹啉類化合物是一類重要的氮雜環化合物，在醫藥和農藥領域具有廣泛用途［1-2］。目前以喹啉為母核的抗腫瘤藥物不斷涌現，如美國Wyeth公司開發的3-氰基-4-苯氨基喹啉類小分子酪氨酸激酶抑制劑 Bosutinib 和 Neratinib［3-5］;Daniel Rauh等［6］合成一系列6-酰胺基喹啉化合物作為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。可見以喹啉為骨架的抗腫瘤化合物已引起科學家們的廣泛關注。4，6，7-三氯喹啉(5)是合成含4-氨基喹啉結構抗腫瘤化合物的關鍵中間體。

本課題組［7］自2007年開始了喹啉類化合物的設計、合成及其抗腫瘤活性研究。在前期工作基礎上，本文以3，4-二氯苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)為起始原料，經縮合、Gould-Jacobs環合、水解、脫羧和氯化反應合成了5(Scheme 1)，總收率54.21%，其結構經1H NMR，IR和ESI-MS確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BrukerAV 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Thermo-Finnigan NEXUS 470型紅外光譜儀;Thermo-Finnegan LCQ型質譜儀。

3，4-二氯苯胺，分析純，日照力德士化工有限公司;EMME，分析純，山東恒佳化工有限公司;Dowtherm-A試劑，分析純，國藥集團化學試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1的合成

在反應瓶中依次加入EMME 2.59 g(12.00 mmol)，3，4-二氯苯胺 1.62 g(10.00 mmol)和乙醇15 mL，攪拌下回流反應約1.5 h。蒸除乙醇，殘余物用石油醚重結晶，干燥得白色固體2-［(3，4-二氯-苯胺基)-亞甲基］-丙二酸二乙酯(1)3.11 g，收率93.67%，m.p.49 ℃ ～51 ℃。

(2)2的合成

在反應瓶中依次加入Domwther-A試劑8 mL，升溫至260℃，攪拌下緩慢滴加 1 1.66 g(5.00 mmol)的 Dowtherm-A(5 mL)溶液，滴畢;反應5 min。冷卻至室溫，加入石油醚12 mL(析出固體)，過濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體 6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)1.30 g，收率 86.67%。

(3)3的合成

在反應瓶中加入 2 3.00 g(10.00 mmol)和15%氫氧化鈉溶液20 mL，攪拌下回流反應至反應物全部溶解。冷卻至室溫，用鹽酸調至pH 2(析出白色固體)，過濾，濾餅干燥得白色固體6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)2.52 g，收率 92.65%。

(4)4的合成

在反應瓶中加入 3 1.36 g(5.00 mmol)和Dowtherm-A試劑15 mL，攪拌下回流反應1 h。冷卻至室溫，加入石油醚15 mL(析出固體)，過濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體6，7-二氯-4-氧代喹啉(4)0.94 g，收率 82.46%。

(5)5的合成

在反應瓶中依次加入1，2-二氯乙烷30 mL和4 2.28 g(10.00 mmol)，攪拌使其溶解;滴加三氯氧磷1.86 g(12.00 mmol)，滴畢，回流反應 1 h。冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性，分液，有機相依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］純化得白色固體5 2.15 g，收率 87.40%，m.p.149 ℃ ～ 151 ℃;1H NMR δ:8.76(d，J=3.5 Hz，1H，ArH)，8.29(s，1H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，7.48(d，J=3.5 Hz，1H，ArH);IR ν:3 083，1 549，1 463，883 cm-1;ESI-MSm/z:232.3{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 表征

5的IR分析表明，3 083 cm-1處吸收峰為芳環=C-H伸縮吸收峰;1 549 cm-1和1 463 cm-1處吸收峰為喹啉環C=C骨架振動吸收峰;883 cm-1處的強吸收峰為C-H面外彎曲振動峰，由于稠環化合物(萘、蒽等)及芳香雜環化合物并接的芳核及雜原子可視為環上的取代基，所以該處強峰說明5為苯環1，2，4，5-四取代的衍生物，結合1H NMR和MS分析可知5為Scheme 1預期產物 4，6，7-三氯喹啉。

2.2 合成

(1)在2的合成中，如反應條件控制不當會在3-位氯的鄰位發生環合反應而生成反環產物。文獻［8-9］報道高溫有利于2的生成，同時減少反環產物，溫度過高則會引起碳化影響收率。因此加料方式采取分批加入1，即將反應瓶中Domwther-A溶液加熱至260℃，再將1的Dowtherm-A溶液滴入反應體系，保持反應溫度為250℃～260℃。

(2)在4的合成中，我們還嘗試以甲苯和DMF為溶劑，但3在甲苯和DMF中于回流溫度皆不溶解，反應過程中用TLC檢測均無新物質生成。而3在Dowtherm-A試劑中升溫至220℃開始溶解，脫羧反應順利進行。

(3)在5的合成中，以1，2-二氯乙烷為溶劑，滴入三氯氧磷作為氯化劑［m(4)∶m(三氯氧磷)=1∶1.2］，避免了過多的三氯氧磷腐蝕設備，后處理更容易。

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