楊梅素的半合成

劉同方，于華忠，陳雁梅，王 亭

(吉首大學(xué)林產(chǎn)化工工程湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南張家界 427000)

楊梅素(MYR)屬于黃酮醇類(lèi)化合物，廣泛存在于天然植物中［1］，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、降血糖、保肝和抗氧化等多種藥理活性，尤其在防治心血管疾病方面作用明顯［1］。一些國(guó)家已有將MYR開(kāi)發(fā)成保健食品上市，MYR需求量逐年增加。然而，目前MYR主要是從資源相對(duì)有限的楊梅樹(shù)皮和顯齒蛇葡萄葉提取，這些植物資源相對(duì)有限，有的植物MYR含量較低，造成市場(chǎng)上MYR產(chǎn)品供應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，且價(jià)格相對(duì)較高。有關(guān)MYR的化學(xué)合成尚還未見(jiàn)報(bào)道。因此，尋找一種高效的制備MYR的方法，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

黃酮醇類(lèi)化合物的合成多采用查爾酮的關(guān)環(huán)反應(yīng)，即常稱(chēng)為 Algar-Flynn-Oyamada(AFO)反應(yīng)［4-5］。顯齒蛇葡萄中二氫楊梅素(DMY)含量高達(dá)38.5%［1］，提取工藝簡(jiǎn)單。本文利用 DMY與MYR在結(jié)構(gòu)上的相似性，根據(jù)二氫黃酮在堿性條件下轉(zhuǎn)化為查爾酮的原理，并結(jié)合AFO反應(yīng)機(jī)理，以DMY為起始原料，經(jīng)在堿性條件下開(kāi)環(huán)和氧化成環(huán)反應(yīng)半合成MYR，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

UV-3900型紫外分光光度計(jì);Bruker Ascend 400Hz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet IS10型傅里葉變換紅外光譜儀;SHAD型水浴恒溫振蕩器。

甲醇，分析純，乙腈，色譜純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;氫氧化鈉和過(guò)氧化氫，分析純，天津市恒興化學(xué)試劑有限公司;鹽酸，分析純，株洲市星空化玻有限責(zé)任公司;磷酸，分析純，湖南匯虹試劑有限公司;DMY和MYR，≥98%，張家界至誠(chéng)生物有限公司;實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

Scheme 1

1.2 MYR的合成

在錐形瓶中依次加入 DMY 0.520 g(1.624 mmol)，H2O 30 mL，15%H2O20.68 mL和16%NaOH溶液5.5 mL，攪拌下于35℃反應(yīng)24 h。用鹽酸調(diào)至pH 5，減壓濃縮，蒸干，用甲醇溶解，過(guò)濾，用UV-Vis測(cè)定含量并計(jì)算收率為16.21%。濾液加入一定量糖用粉末狀活性炭，于30℃攪拌脫色30 min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮后用甲醇重結(jié)晶得黃色晶體;1H NMR δ:12.5(s，1H，5-OH)，10.7(s，1H，7-OH)，9.2(s，1H，3-OH)，9.1(s，2H，3，5-OH)，8.7(s，1H，4-OH)，7.2(s，2H，2，6-H)，6.3(d，J=115.0 Hz，1H，8-H)，6.1(d，J=115.0 Hz，1H，6-H);13C NMR δ:175.7(C4)，163.8(C7)，160.7(C5)，156.0(C9)，146.8(C2)，145.6(C3'，5')，135.8(C3，4')，120.7(C1')，107.1(C2'，6')，102.9(C10)，98.1(C6)，93.1(C8);IR ν:3 581，3 517，3 115(Ar-OH)，1 642(C=O)，1 615，1 543，1 508 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成工藝優(yōu)化

為了尋找MYR的最佳合成工藝，分別考察了溶劑、反應(yīng)溫度、溶劑用量、加料方式、NaOH用量、H2O2用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)MYR收率的影響。

(1)溶劑

DMY 1.624 mmol，甲醇/水為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察甲醇含量對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，以純水為反應(yīng)溶劑時(shí)MYR收率最高(8.56%);隨著甲醇含量增加，MYR收率呈下降趨勢(shì)。可能是由于DMY在堿性條件下的開(kāi)環(huán)反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，而溶劑的極性越大，越有利于取代反應(yīng)的進(jìn)行。在典型的實(shí)例中，通常用ROH/KOH進(jìn)行消除反應(yīng)溶劑，H2O/KOH用于取代反應(yīng)。因此該反應(yīng)以水為溶劑較佳。

圖1 甲醇含量對(duì)MYR收率的影響Figure 1 Effect of volume fraction of MeOH on the yield of MYR

(2)反應(yīng)溫度

水為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察反應(yīng)溫度對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度逐漸升高時(shí)，MYR收率也隨著增大。這可能是因?yàn)樯邷囟仍黾恿嘶罨肿訑?shù)，加快了反應(yīng)速率。當(dāng)溫度高于35℃時(shí)，導(dǎo)致其他副反應(yīng)也隨之進(jìn)行，MYR收率也隨之減小。最佳反應(yīng)溫度為35℃。

圖2 反應(yīng)溫度對(duì)MYR收率的影響Figure 2 Effect of reaction temperature on the yield of MYR

(3)溶劑用量

反應(yīng)溫度35℃，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，考察溶劑用量對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，當(dāng)H2O用量為30 mL時(shí)，MYR收率最高(12.69%);當(dāng)溶劑用量較大時(shí)，MYR收率逐漸降低。綜合考慮，溶劑用量選擇30 mL為宜。

圖3 溶劑用量對(duì)MYR收率的影響Figure 3 Effect of solvent amount on the yield of MYR

(4)加料方式

溶劑30 mL，其余反應(yīng)條件同2.1(3)，考察加料方式對(duì)MYR收率的影響。結(jié)果表明，先加H2O2或H2O2與NaOH同時(shí)加入反應(yīng)時(shí)，MYR收率相近(11.31%和11.26%)，且比其他加料方式較高。這是因?yàn)镈MY在開(kāi)環(huán)生成查爾酮的同時(shí)也可反應(yīng)生成MYR。當(dāng)先加NaOH時(shí)，生成其他副產(chǎn)物的比例增大，導(dǎo)致MYR收率降低。

(5)NaOH用量

先加H2O2，其余反應(yīng)條件同 2.1(4)，考察NaOH用量對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可見(jiàn)，當(dāng)加入16%NaOH溶液5.5 mL時(shí)，MYR收率最高(16.11%);增加NaOH用量，有利于DMY的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，但過(guò)量NaOH可能會(huì)引起副反應(yīng)的發(fā)生。NaOH溶液用量為5.5 mL較佳。

圖4 NaOH用量對(duì)MYR收率的影響Figure 4 Effect of NaOH amount on the yield of MYR

(6)H2O2用量

NaOH溶液5.5 mL，其余反應(yīng)條件同 2.1(5)，考察H2O2用量對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。由圖 5可見(jiàn)，H2O2用量為 0.68 mL時(shí)，MYR收率最高(16.18%)。但不同水平之間變化不大，這可能是該反應(yīng)過(guò)程中閉環(huán)反應(yīng)可以利用空氣中的O2進(jìn)行，但H2O2的氧化效率要高于O2。故 H2O2用量為0.68 mL。

圖5 H2O2用量對(duì)MYR收率的影響Figure 5 Effect of H2O2amount on the yield of MYR

圖6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)MYR收率的影響Figure 6 Effect of reaction time on the yield of MYR

(7)反應(yīng)時(shí)間

H2O2用量 0.68 mL，其余反應(yīng)條件同 2.1(6)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)MYR收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖6。由圖6可見(jiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，MYR收率提高;當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行 24 h時(shí)，MYR收率最高(16.21%);繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率幾乎不變。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為24 h。

3 結(jié)論

以二氫楊梅素為原料半合成楊梅素(MYR)。MYR 的最佳合成條件為:DMY 1.624 mmol，水(30 mL)為溶劑，依次加入15%H2O20.68 mL和16%NaOH 溶液5.5 mL，于35 ℃反應(yīng)24 h，收率16.21%。

該方法為獲取MYR提供了新的途徑，可能成為緩解MYR市場(chǎng)供應(yīng)不足的可行手段之一。本文做了相關(guān)方面的初步研究，MYR收率較低，反應(yīng)機(jī)理和合成條件的優(yōu)化還有待進(jìn)一步研究。

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