皮膚過敏反應(yīng)類型及作用機制

劉曉英+鄧薇+李麗+孟宏+董銀卯

隨著環(huán)境污染的加重，皮膚敏感人群不斷增多，舒敏類化妝品成為當(dāng)前化妝品領(lǐng)域研究的熱點之一，本文綜述了皮膚過敏反應(yīng)的類型及發(fā)生機制，為舒敏類化妝品的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

過敏性疾病在近幾十年發(fā)病率持續(xù)升高，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共健康問題，其研究也逐漸引起人們的重視。據(jù)2005年鐘南山院士介紹，目前全球有22%的人群患有哮喘、過敏性鼻炎、濕疹等過敏性疾病，并以每10年23倍的速度增加，預(yù)計2010年將達到全球人口的40%。另據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國過敏性疾病的發(fā)病率高達37.3%。其中皮膚過敏性疾病在3%左右。受近年來大氣污染程度、空氣中二氧化硫濃度增高、日常生活壓力的增大等多方面因素的影響，過敏反應(yīng)的發(fā)病率呈現(xiàn)增加的趨勢。皮膚過敏反應(yīng)給人類帶來了很大的影響和困惑，而且敏感人群的數(shù)量日益增加，對皮膚過敏反應(yīng)的深入了解、改善和治療顯得任重道遠。日常生活中常見的能引起皮膚過敏的抗原有花粉、紫外線、化學(xué)物質(zhì)、粉塵、異體蛋白等數(shù)百種。皮膚過敏反應(yīng)癥狀一般表現(xiàn)為皮膚表面干燥、紅腫、起斑、脫皮或生暗瘡等。

超敏反應(yīng)類型及特點

根據(jù)過敏反應(yīng)發(fā)生機制的不同，超敏反應(yīng)通常可分為4種類型，分別為Ⅰ型超敏反應(yīng)（速發(fā)型超敏反應(yīng)）、Ⅱ型超敏反應(yīng)（細胞毒性或細胞溶解型）、Ⅲ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型或血管炎型）、Ⅳ型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型超敏反應(yīng)）。

Ⅰ型超敏反應(yīng)

I型超敏反應(yīng)，又稱過敏性或速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。由于過敏原使機體產(chǎn)生IgE抗體，IgE的Fc段與肥大細胞、嗜堿性粒細胞受體Fc RI結(jié)合，當(dāng)相同過敏原再次進入機體時，與致敏靶細胞表面的IgE受體特異性結(jié)合，促使肥大細胞脫顆粒釋放一系列化學(xué)過敏介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等。這些介質(zhì)能引起毛細血管擴張、平滑肌收縮、血管通透性增加和腺體分泌增多。根據(jù)這些過敏介質(zhì)作用的靶細胞不同，可發(fā)生呼吸道過敏反應(yīng)、消化道過敏反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)等。常見的Ⅰ型超敏反應(yīng)有花粉或塵埃引起的過敏性鼻炎、支氣管哮喘炎、藥物引起的皰疹、青霉素過敏、食物導(dǎo)致的過敏性胃腸炎等，皮膚過敏屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)的一種。

Ⅱ型超敏反應(yīng)

I型超敏反應(yīng)，又稱細胞溶解型或細胞毒型變態(tài)反應(yīng)。過敏原進入機體后附著在細胞膜上，并刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IgO和IgM等抗體。細胞上的抗原與該類抗體結(jié)合時，由于補體、吞噬細胞或 K細胞的作用，細胞會被破壞。如血型不符的輸血會產(chǎn)生不良反應(yīng)，粒細胞減少或藥物會導(dǎo)致溶血性貧血等。

Ⅲ型超敏反應(yīng)

II型超敏反應(yīng)，也稱為免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)。它是由中等大小的可溶性抗原抗體復(fù)合物沉積到毛細血管壁、血管壁或組織中，免疫復(fù)合物激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生過敏毒素，吸引中性粒細胞在局部浸潤，并激活甘露糖受體（MR）釋放出IL-1等細胞因子。屬于Ⅲ型的疾病有鏈球菌感染后的外源性哮喘、部分腎小球腎炎等。

Ⅳ型超敏反應(yīng)

IV型超敏反應(yīng)，又稱遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。是由T細胞介導(dǎo)免疫的一種病理表現(xiàn)。常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)有：過敏原與機體蛋白結(jié)合或改變其組成成為抗原，使T細胞致敏。再次接觸該抗原時，T細胞成為殺傷細胞，并釋放淋巴因子引起接觸性皮炎。Ⅳ型超敏反應(yīng)之所以稱為遲發(fā)型過敏反應(yīng)，是因為該反應(yīng)發(fā)生較慢，當(dāng)抗原再次刺激機體時，需要經(jīng)過1～3天的時間才能表現(xiàn)出過敏癥狀。常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)包括接種疫苗后的腦脊髓炎、器官移植的排斥現(xiàn)象等。

皮膚過敏的發(fā)生機制

皮膚過敏反應(yīng)給人們的日常生活帶來了很大的影響。皮膚產(chǎn)生過敏時會出現(xiàn)紅腫、皰疹等癥狀，對美觀有一定的影響，如皮膚干燥、疼痛、瘙癢難耐等。通常情況下的皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生比較迅速，如不及時得到緩解，會進一步發(fā)展為慢性過敏性皮膚病。本文主要對速發(fā)型超敏反應(yīng)即Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制進行歸納和整理。

Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過程可大致分為致敏、發(fā)敏和效應(yīng)三個階段。

變應(yīng)原再次進入機體后交聯(lián)肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE，刺激這些細胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)，使機體處于發(fā)敏狀態(tài)。在效應(yīng)階段，釋放的生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官，快速引起支氣管平滑肌痙攣，毛細血管擴張，通透性增加，導(dǎo)致哮喘、皮疹、腹瀉、休克等局部或全身性過敏反應(yīng)。其中在效應(yīng)階段釋放的生物活性介質(zhì)包括兩類，一類是預(yù)先形成儲備在顆粒內(nèi)的介質(zhì)，主要為血管活性胺（組胺和5-羥色胺）和蛋白酶（激肽原酶和緩激肽類）；另一類是細胞活化后新合成的介質(zhì)，主要有前列腺素D2（PGD2）、白三烯、多種細胞因子及趨化因子。這些化學(xué)物質(zhì)和多肽類成分可引起各種與過敏相關(guān)的局部和全身的病理生理變化，其發(fā)生過程如圖1所示。

Ⅰ型超敏反應(yīng)的作用機制

IgE受體Fc RI與Ⅰ型超敏反應(yīng)

高親和性的IgE受體Fc RI在一系列速發(fā)型和遲發(fā)型超敏反應(yīng)中重扮演重要角色，其不僅存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的表面，而且在朗漢斯細胞、單核細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞、定向造血干細胞等表面及血小板中均有存在。Fc RI是啟動IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的重要因素，變應(yīng)原刺激機體產(chǎn)生特異性抗體IgE，后者與Fc RI交聯(lián)，形成IgE/Fc RI復(fù)合物，進一步活化Fc RI表達細胞，使其釋放生物活性介質(zhì)，引發(fā)I型超敏反應(yīng)，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

Fc RI 為一個包含一條α鏈、一條β鏈和兩條γ鏈的四聚體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，這種四聚體結(jié)構(gòu)并非人類專屬，三聚體αγ2為受體Fc RI的另一種形式，F(xiàn)c RI的α鏈大多數(shù)延伸到Fc RI細胞外區(qū)域與IgE的Fc端具有高親和性，γ鏈可以使得Fc RI的α鏈在細胞膜表面表達，在信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。β鏈具有信號增強和提高細胞膜表面非主要受體表達的能力，但為人體細胞Fc RI受體的一個非必要表達的成分。對與Fc RI受體α鏈基因敲除的小鼠，IgE不能與肥大細胞表面結(jié)合而引起脫顆粒反應(yīng)，因此下調(diào)肥大細胞和嗜堿性細胞Fc RI受體α鏈表達可以顯著降低IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。endprint

常見Fc RI受體抑制劑

在對茶多酚類成分EGCg和EGCG3Me對Fc RI受體表達調(diào)控的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c RI交聯(lián)在細胞膜表面可使Ca2+內(nèi)流，從而使得炎性因子組胺等釋放增加，而EGCg和EGCG3Me可抑制Ca2+誘導(dǎo)的組胺釋放，這種抑制作用可能是通過下調(diào)Fc RI受體表達來實現(xiàn)。

研究表明，黃酮類成分柯因和芹菜素可以通過抑制MAPKS通路的ERK1/2蛋白磷酸化，使得Fc RI受體下調(diào)，同時可以與PPARγ結(jié)合并對其進行激活，從而發(fā)揮下調(diào)Fc RI受體而發(fā)揮抗敏的作用。

采用流式細胞儀測定異黃酮類成分染料木素、大豆甙元或（順、反）—雌馬酚作用于大鼠BMMCs細胞后FcεRI α受體表達，結(jié)果表明這三種黃酮類成分均可以降低BMMCs細胞FcεRI α受體的表達，同時還可以降低KU812細胞膜表面FcεRI α受體的表達。其中（順、反）—雌馬酚的抑制效果較其他兩種成分更加顯著。研究這三種黃酮類成分作用的分子機制中發(fā)現(xiàn)，細胞膜受體FcεRI α的mRNA表達的降低與FcεRI α受體表達降低并不完全一致。染料木素使FcεRI β的mRNA表達降低，而大豆甙元和雌馬酚使FcεRI γ的mRNA表達降低。導(dǎo)致β和γ鏈mRNA表達不同的原因主要為黃酮類成分A環(huán)上是否存在羥基或是因為染料木素的酪氨酸酶抑制特征所決定。

FcεRI β鏈為導(dǎo)致過敏性疾病的重要原因，口服染料木素可以抑制NC/Nga小鼠特應(yīng)性皮炎的發(fā)展。使其發(fā)揮抗敏作用的主要途徑為下調(diào)FcεRI β表達，這些異黃酮類成分下調(diào)FcεRI各組分表達的機制尚未明確，它們對特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控值得深入研究。

雌馬酚為具有兩種對映異構(gòu)體（S）、（R）的手性分子，而異黃酮類成分的代謝產(chǎn)物為（S）—雌馬酚。這兩種異構(gòu)體對特應(yīng)性過敏反應(yīng)的作用是不同的，他們對FcεRI各組分受體表達影響的實驗結(jié)果顯示，可以同時降低α和γ鏈的mRNA表達，對β鏈無影響，且兩者對FcεRI的調(diào)控結(jié)果一致。

異黃酮類成分下調(diào)FcεRI α表達的作用機制與其他黃酮類成分如兒茶素類，芹菜素，柯因等成分的作用機制不同，其對KU812細胞膜ERK1/2磷酸化影響較小。異黃酮類成分如染料木素、大豆苷元和雌馬酚抑制FcεRI α的表達，是在ER-independent方式下減少FcεRI α 的mRNA表達的部分后果。

結(jié)論與展望

化妝品中應(yīng)用的抗敏配方逐漸向從純天然植物及具有抗敏中藥復(fù)方中尋找新的高效抗敏成分發(fā)展，純天然植物配方具有多靶點，作用環(huán)節(jié)多樣及副作用小、依賴性小的特點，可以成功避免西藥成分的副作用及依懶性，而針對這些多組分中藥復(fù)方的天然植物成分的抗敏作用機制的研究尚處于起步階段，因此具有非常廣闊的發(fā)展空間和應(yīng)用前景。盡管皮膚敏感與刺激的發(fā)病率日益增高，但其免疫學(xué)發(fā)病機理的研究在我國尚處于起步階段。探討這一疾病的發(fā)病機理對皮膚敏感和刺激的診斷、治療和預(yù)防均具有明顯的現(xiàn)實意義，皮膚敏感和刺激免疫模式的深入研究也有助于為化妝品新型抗敏添加劑的開發(fā)提供理論依據(jù)。endprint