面神經再生過程中的信號分子

王長黎++++++劉躍華++++++徐超然++++++李雷激

[摘要] 面神經作為骨管內走行最長的周圍神經，因其解剖位置的特殊性，容易受到炎癥、創傷、腫瘤及手術等因素的影響，并導致不同程度的損傷。然而，其再生也是一個極其復雜的過程，且功能恢復往往不盡如人意。面神經麻痹表現為面癱，不僅影響患者容貌、表情、飲食、社交等，還給患者帶來心理負擔。周圍神經再生以外生的方式生長，其前提是有存活的神經元胞體，并有適宜的微環境。在面神經損傷再生的過程中，信號分子的參與起著至關重要的作用。

[關鍵詞] 神經；再生；研究

[中圖分類號] R [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）12（c）-0195-02

近年來，對神經營養因子（neurotrophic factor，NTF）、細胞因子（cytokine）及粘附分子（cell adhesion molecules，CAM）等信號分子功能和作用的不斷研究，將有望闡明面神經損傷后的再生機制。

1 神經營養因子

神經營養因子是一類由神經元自身所支配的組織和星形膠質細胞產生的多肽或蛋白質分子，通過與相應受體結合入胞進入神經末梢，發揮維持神經元正常的形態和功能、促進神經再生的作用。

神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）、神經營養素-3（NT-3）等是一類具有50%以上同源氨基酸的多肽，它們均由靶組織或神經元合成并能保持神經元的存活以及誘導神經元軸突的再生。NGF是最早被發現的神經營養因子，對神經元的分裂增殖、軸突的生長、突觸網的重構和功能起著重要作用[1]。其促進面神經再生的作用機制可能為，通過受體信號通路激活各種活化分子、加快神經元軸突的生長，即其神經趨化作用，并能調控雪旺細胞的增殖和分化。BDNF能逆轉運至非腎上腺素能神經末梢，可減緩受損的神經元退化，在某些情況下可促進未受損的神經元以發芽的方式再生重建神經回路[2]。彭鐵男[3]等經過BDNF促進端側吻合面神經家兔模型的研究發現，BDNF對面神經纖維再生及髓鞘化起到加速作用。NT-3能促進神經嵴源感覺和交感神經的生存和自然生長，進而維持神經系統的發育。

有研究[4]表明，膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）能夠促進外周神經再生，逆轉軸突切除引起的運動神經元的死亡，并能顯著促進神經外胚層細胞的存活。但唐杰等[5]通過建立自體靜脈橋修復面神經缺損的新西蘭大白兔模型，研究GDNF在面神經再生過程中的效應認為，GDNF需要作用于神經節細胞才可以起到促進神經生長的作用，故其促進面神經再生的作用比較有限。

睫狀神經營養因子（CNTF）貯存于正常面神經的雪旺細胞及髓鞘中，當面神經受損后，CNTF可從破壞的雪旺細胞和髓鞘內釋放至軸突中。不僅可以支持運動神經元的存活，誘導運動神經纖維在終端發芽，同時還可以營養交感神經元和肌細胞[6]，故被認為是促進神經再生、修復的重要因子。

2 細胞因子

細胞因子是一類具有調控和介導免疫炎癥反應的小分子多肽或糖蛋白，是由免疫細胞或某些非免疫細胞活化后合成并分泌的。當面神經受損后，趨化聚集的炎性細胞白細胞除協助清除神經元胞體周圍變性壞死的組織外，還可合成和分泌多種以免疫應答為特點的細胞因子，如IL-6、TGF-β、TNF等；同時神經系統本身也可以促進這些細胞因子的產生，尤其是面神經為混合神經纖維，當感覺傳入神經纖維被激活時，能誘導逆向釋放多種神經肽類物質，如P物質、降鈣素基因相關肽（CGRP）等，它們進一步誘導巨噬細胞和肥大細胞產生炎癥細胞因子。

Galiano等[7]通過建立IL-6基因敲除的小鼠面神經損傷模型研究認為，IL-6在維持神經元軸突再生速度方面發揮重要的生物學效應。目前研究[8]認為由巨噬細胞分泌的TGF-β是最強的促膠原生成因子，能促進雪旺細胞釋放神經營養因子，并有利于運動神經元軸突穿過神經損傷斷端。劉燁等[9]通過建立面神經鉗夾傷的大鼠模型，以肝細胞生長因子為干預，采用免疫組化染色及Western blot檢測面肌中TGF-β的表達，結果認為減少面頰肌TGF-β的表達可抑制肌細胞纖維化，從而利于面神經損傷后面頰肌功能的恢復。CGRP是一種生物活性肽，于正常時作為面神經傳出纖維的一種神經遞質，參與外周肌肉收縮功能的調節。李建國[10]等在面神經受損的SD大鼠運動神經元中對CGRP進行定量分析，發現術后3 d即見CGRP升高，7 d達高峰，之后下降；提出CGRP增高可能是神經元軸突損傷的一種較早期的內在性反應；并認為CGRP的作用集中于外周修復神經肌肉接頭，其表達水平接受來自于受損的神經-肌肉接頭的反饋性調節。

3 粘附分子

粘附分子是一類以受體-配體結合的形式，通過介導細胞與胞外基質之間、細胞與細胞之間相互識別、粘附和信號傳導的糖蛋白，主要位于神經元膜表面和細胞外基質中。粘附分子通過直接的粘附作用來誘導神經元再生，還可以通過第二信使的級聯放大效應在細胞生理方面產生多種效應，例如N-CAM、L-1可以使位于生長錐膜的α，β微管蛋白的PP60依賴性酪氨酸磷酸化向下調節，從而加強微管蛋白的聚合，穩定延伸過程中軸突內細胞骨架，與N-CAM結合后利用其排斥作用增強了細胞的遷移和分支。

CD4+T細胞屬于免疫球蛋白超家族，雖然其介導的免疫反應對中樞神經系統（CNS）有害[11]，但其對受損的面運動神經元（FMN）的存活具有調節作用。全世明[12]等建立面神經受損的裸鼠模型，通過熒光金逆行示蹤法標記并計數FMN，發現預先移植CD4+T細胞免疫重建的裸鼠面神經損傷模型可以保護殘存FMN數目達到野生型的水平，這種保護效應在面神經損傷的早期（3 d）就已經體現出來了。CD44是一種分化抗原，屬未分類的粘附分子，可介導細胞的信號傳導和活化，可能與神經元軸突的延伸及膠質細胞和雪旺細胞間的粘附有關。有研究[13]表明，CD44在損傷面神經核運動神經元細胞體中的表達具有階段性的特點。神經細胞粘附分子（N-CAM，CD56）能促使神經-肌肉接頭的突觸形成，起凝集細胞的作用。鈣粘附分子以其獨特的方式相互作用，其配體是自身相同的鈣粘素分子，亦即鈣粘素在有鈣存在的情況下，通過同種親和反應介導細胞的粘附反應。endprint

4 激素類

關于糖皮質激素是否對面神經的再生起積極作用，各家意見不甚一致。大多學者認為糖皮質激素具有顯著的抗炎作用，能減輕血神經屏障（BNB）破壞引起的炎性水腫，減少氧自由基的產生，調節炎性介質的表達，從而穩定神經再生的微環境，對面神經的再生起保護作用。但有研究表明糖皮質激素會抑制巨噬細胞的趨化聚集、吞噬、分泌功能而不利于受損神經元的恢復。Yao等[14]的研究認為地塞米松可能是通過增強生長相關蛋白-43（GAP-43）mRNA表達來實現的；而GAP-43是決定神經發育、軸突再生、突觸重建的特異性標志蛋白質。姜保國[15]等的研究結果證實，全身應用中、小劑量甲基強的松龍（MP）可促進周圍神經再生。Oudega等[16]發現全身應用大劑量MP后使受損處聚集的巨噬細胞明顯減少。而中樞神經系統無法再生的原因之一可能與巨噬細胞減少有關。但這些研究均不是以面神經作為試驗對象。劉志麗[17]通過局部應用地塞米松的方法觀察糖皮質激素對受損面神經修復的研究表明，應用地塞米松明膠海綿覆蓋面神經吻合口處的做法對面神經損傷后修復無明顯影響。

甲狀腺激素在胚胎時期能促進神經元增殖分化，促進膠質細胞生長和髓鞘形成，誘導神經生長因子和某些酶的合成，并能促進神經元骨架的發育，同時也是調節胎兒和新生兒中樞神經系統發育的關鍵激素。駱文龍等[18]的研究顯示甲狀腺激素能夠增加橫斷傷后面神經的有髓纖維數量和髓鞘的厚度，并能增高面神經核中NGF、BDNF的表達。提示甲狀腺激素能促進軸突再生和雪旺細胞增殖，使神經肌肉功能得以恢復。但是甲狀腺激素的這種作用能夠應用于臨床，還需要進一步的研究。

有研究[19]表明促紅細胞生成素（EPO）能降低神經元中膽堿酯酶（CHE）及酸性磷酸酶（ACP）的含量，促進B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）的表達，從而減少面運動神經元的凋亡，但是這種作用促進面神經恢復需要較長時間。另外，其神經元保護作用可能與其減輕缺氧、谷氨酸、NO等氧化應激對神經細胞的損傷有關。隨著對黃體酮（PROG）藥理研究的深入，發現神經系統也能自身合成PROG。趙偉霞[20]等通過研究發現應用PROG處理的Wistar大鼠遠段面神經NGF的表達高于對照組，推測PROG可能與PROG受體結合誘導雪旺細胞釋放NGF，并能維持NGF的長時間表達。

雪旺細胞分泌多種NTF并促進軸突再生和髓鞘化、小角質細胞的免疫調節和炎癥反應功能、巨噬細胞的趨化聚集和吞噬功能等，在面神經再生的過程中也發揮著重要作用。另據報道，神經節苷脂M1（GM1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、骨形成蛋白-2（BMP-2）、p27蛋白等對面神經的損傷修復也具有一定意義。各類細胞、信號分子誘導面運動神經元再生的作用并非獨立存在的，而是相互協調、相互促進，共同營造面神經修復適宜的微環境。

無可厚非，信號分子在面神經損傷再生的過程中占有重要地位，但是其信號傳導通路尚不完全明確。神經元信號分子作為配體，它與什么樣的受體結合，是通過什么樣的途徑經過胞外、胞膜和胞內傳遞信號，又是怎樣產生級聯效應的，神經元與神經元之間的信號傳遞是否還存在未被發現的通路等，只有對這些問題深入地研究，才能最終闡明面神經再生的本質。

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（收稿日期：2014-09-30）endprint