PI3K/Akt通路在結腸癌中的研究進展

曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國慶，孫堯（黑龍江省科學院高技術研究院，哈爾濱150020）

PI3K/Akt通路在結腸癌中的研究進展

曹滌非，吳瓊，姜洋，薛佳瑩，黃國慶，孫堯
（黑龍江省科學院高技術研究院，哈爾濱150020）

結腸癌是我國常發的惡性腫瘤之一，近幾年來發病率逐年上升。PI3K/Akt信號傳導通路與細胞的增殖和凋亡密切相關，是細胞內調控的重要通路之一。本文對結腸癌中的PI3K/Akt信號傳導通路的作用機制進行介紹，有助于加深我們對結腸癌發生、發展的認識，為結腸癌的治療提供新的研究思路。

結腸癌；PI3K/Akt信號通路；機制

結腸癌是我國常發的惡性腫瘤之一，近幾年來發病率逐年上升［1］。PI3K/Akt通路是細胞內重要的信號通路，它與細胞增殖相關，并在細胞內一系列的生長因子的刺激下活化，啟動信號通路中的關鍵蛋白，逐級傳遞活化信號，直至傳導到細胞核［2］。近幾年來，隨著對細胞凋亡的研究發現，PI3K/Akt通路在結腸癌中發揮重要的作用，本文就對PI3K/Akt在結腸癌中的研究進行介紹。

1　PI3K/Akt信號通路的基因

1.1PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chmmosome10）基因是1997年發現的具有蛋白磷酸酶活性和脂質磷酸酶活性雙重性的抑癌基因，脂質磷酸酶活性與其抑癌性相關［3］。PTEN在PI3K/Akt信號通路中對細胞生長、遷移等方面進行負調控，這種調控的機制對腫瘤細胞的生存具有重要的價值，因此是癌癥治療領域的新靶點。

1.2PI3K

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是PI3Ks家族的成員之一。根據其結構和底物的不同，可分為I、Ⅱ、Ⅲ型。I型又可分為IA和IB兩個亞型，其中酪氨酸激酶是IA亞型的受體，G蛋白藕聯受體是IB亞型的受體［4］。PI3K的亞型中I型PI3研究最多，有文獻報導I型PI3與腫瘤的發生密切相關［5］。

1.3Akt

Akt（protein kinaseB，PKB）蛋白激酶B，大小為57kD，位于PBK的下游，存在3種分子形式：AKTl、AKT2和AKT3，每種形式編碼不同的蛋白。Akt蛋白的主要活性區PH結構域能通過調節Akt與PI-3，4，5-P3的結合，引起構象發生變化，發生磷酸化后調控細胞的生長、增殖以及糖代謝［6］。

1.4m TOR的作用

雷帕霉素靶蛋白（targetof rapamycin，TOR）是Akt下游的靶基因。在哺乳動物中因其序列的高度保守性被稱為m TOR［7］。m TOR可參與蛋白質的合成調控，主要通過核糖體蛋白p70S6K（ribosomal70S 6 kinase，RSK）磷酸化程序性細胞死亡蛋白4，經泛素一蛋白酶體降解后解除對eIF4E的抑制，從而啟動蛋白質的合成［8］。

2　PI3K/Akt信號傳導通路與結腸癌發生的關系

PI3K/Akt信號傳導通路在結腸癌的發生發展中具有重要的作用，該通路活化可促進癌癥的發展和轉移，并抑制癌細胞的凋亡。主要表現在以下幾方面：

2.1促癌細胞增殖作用

有研究表明，PI3K/AKT通路激活后能促進癌細胞的增殖，該研究在結腸癌患者中發生PBKCA的突變，并且這種突變與微衛星有關，但也有研究表明，PBK、RAS激活和PTEN基因的缺失在結腸癌的發生中也起重要作用［9］。Akt能磷酸化m TOR、p70S6K、4EBPl發出傳導信號，抑制不依賴p53途徑的細胞凋亡，促進癌細胞生存［10］。以上研究均表明PI3K/Akt通路在結腸癌發生過程中的復雜機制。

2.2參與結腸癌血管形成的調控

腫瘤細胞中當低氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達激活血管內皮生長因子（vascular endothelialgrow th factor，VEGF）的轉錄時，內皮細胞會遷移增生形成新生的血管，增加向癌細胞的供血量［11］。有研究發現，HGF通過PI3K/Akt信號通路能通過誘導VEGF表達激活NF-KB（nuclear factor-kappa B）促進腫瘤血管形成［12］，但有研究證實這種促進血管生成的作用與抑制腫瘤細胞凋亡有關，但具體是何種機制還尚不確定，但Akt信號通路對促進結腸癌細胞新血管的生成有明確的作用。

2.3調控細胞周期

現有研究表明，PI3K/Akt信號通路可促進細胞周期的進展，這其中的作用與細胞周期素（cyclin）和p21表達有關。PBK可通過Akf、m TOR將信號傳遞給下游的p70S6K1，激活cyclin的表達，上調G1期，并且Akt活化可以使細胞逃避不依賴p53的G2/M期檢查點，逃避由DNA損傷誘導的細胞凋亡［13］。因此，Akt的激活與不依賴于p53的信號傳導有一定的相關性，但具體的作用機制目前尚不明確。

2.4促進腫瘤細胞的侵襲

腫瘤細胞的侵襲是腫瘤轉移的關鍵，在這過程中細胞發生一系列的變化，細胞外基質的降解是這過程中的重要步驟。研究在結腸癌細胞株HT-29中發現，PI3K/Akt通路可以通過上調基質金屬蛋白酶（MMP）的表達來提高結腸癌細胞的侵襲能力［13］。

3　結語

隨著醫學的發展，對腫瘤治療的關注轉移到細胞內的調控。信號通路是細胞內一切復雜細胞傳遞的關鍵路徑，也是蛋白活化的重要途徑。PI3K/AKt信號通路是細胞內的重要信號傳導途徑，與細胞增殖密切相關。但在結腸癌中PI3K/AKt信號通路的研究才剛剛開始，許多重要問題還未能解決，因此深入研究PI3K/AKt信號通路的變化有助于加深我們對結腸癌發生、發展的認識，并為結腸癌的治療提供新的研究思路。

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PI3K/Akt Signaling Path W ay and its Advances in Co lon Cancer

CAODi-fei，WUQing，JIANG Yang，XUE Jia-ying，HUANGGuo-qing，SUN Yao
（Instituteof Advanced Technology，Heilongjiang Academy ofSciences，Harbin 150020，China）

Colon cancer is one of themostcommonmalignant tumor in China，and the incidence is increasing in recent years.PI3K/Akt signaling pathway was involved in cell proliferation and apoptosis，which was one of the important pathways for intracellular in colon cancer，and it plays an important role in occurrence and drug treatment.In this review，themechanism of PI3K/Aktsignaling pathway in colon cancerwere introduced.

Colon cancer；PI3K/Aktsignaling pathways；Mechanism

R735.35

A

1674-8646（2015）05-0026-02

2015-05-18

曹滌非（1981-），女，黑龍江哈爾濱人，博士，助理研究員，從事抗癌藥物的研究。