雙雙獲得諾獎的莫澤夫婦

艾莉森·阿博特　汪梅子（譯）

前不久，在北極圈附近工作的梅-布里特·莫澤和愛德華·莫澤一同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。他們有一個共同的任務：弄清楚大腦是如何確定我們所在的位置的。

愛德華和梅-布里特已合作了30年，他們結婚到現在也28年了，但這并沒有影響他們對大腦研究的熱情。吃早餐時，他們還會談論跟科研相關的話題。

他們會在清晨的實驗室會議上討論許多細節。最近，在當地餐廳的一次夏季晚餐上，他們還在深入討論自己的大腦是如何發揮作用確定位置，并帶領他們回家的。梅-布里特說：“要回家，就得先搞清我們現在身處的位置，我們要去的地方，在哪里轉彎，在哪里停步。在現實中需要面對非常復雜的情況，我們卻沒有一直迷路，這簡直不可思議。”

誰能弄清我們是如何找到回家的路？最佳人選一定是莫澤夫婦。2005年，他們因發現大鼠大腦深處的網格細胞而成名。這些神秘的細胞同樣存在于人類大腦中，其工作原理很像全球定位系統一樣，能夠讓動物確定自己的位置。此后，莫澤夫婦專門研究網格細胞與其他有特定功能的神經元如何互動，觀察它們如何形成完備的導航系統，從而確定方位。網格細胞的研究也可能有助于解釋記憶是如何形成的，以及為何回憶某個事件時，經常要在腦海中勾勒出某個地點，比如房間、街道或景色。

這兩位科學家在搞科研時儼然是一道風景線。同樣是高高的個子，都那么漂亮和帥氣。在實驗室里忙碌時，他們就像用同一個大腦控制的兩部軀干，而且還是有如運動員般結實的軀干。他們的實驗室位于挪威的特隆赫姆，資金充裕，往北350千米就是北極圈。他們一起發表文章，一起獲獎，就像是一個統一體。最近一次的閃光時刻，是他們與前任導師、倫敦大學學院的神經學家約翰·奧基夫一起獲得諾貝爾生理學或醫學獎。2007年時，兩人不過四十出頭，就贏得了加利福尼亞州奧克斯納德卡弗里基金會的一項比賽，獲得了建立并領導一間卡弗里研究所的機會，而全世界范圍內僅有17間卡弗里研究所在運行。莫澤夫婦現已享譽挪威，他們的研究所吸引了神經科學界的其他巨頭。神經生物學家納楚姆·烏拉諾夫斯基來自以色列魏茨曼科學研究所，他9月首次造訪特隆赫姆之后表示：“和他們在一起工作，很受啟迪。”

在21世紀最具挑戰性的研究前沿領域中，莫澤夫婦的工作為他們獲得了聲譽：研究大腦的計算方式。就像電腦使用Java等編程語言一樣，大腦似乎也有自己的運行語言——這套令人費解的“密碼”就隱藏在神經元的放電速度、放電時機以及大腦回路節奏性振蕩的電活動中。利用這些“密碼”，大腦就可以通過它能理解和計算的語言，表示外部世界的特征，例如聲音、光線、氣味和空間位置。莫澤夫婦在網格細胞方面的工作使他們有所突破，率先破解了大腦深處眾多編碼中的一種。現在，這一領域的挑戰是找到所有其他編碼。在法蘭西公學院研究意識的斯坦尼斯拉斯·德阿納表示：“梅-布里特和愛德華的研究是認知神經科學領域最核心的部分。他們正在嘗試理解認知的神經編碼——這一工作將會統一生物與計算機科學，甚至還有哲學。”

腦科學界的新星

莫澤夫婦成長于挪威在北大西洋上兩座不同的島嶼上，夏季白日漫長，寒冬長夜只有舞動的北極光照亮天空。他倆都來自非學術家庭，就讀于同一所學校。直到1983年在奧斯陸大學上學時，才互相認識。那時兩人都在考慮未來的研究方向，他們同時意識到，自己真正感興趣的是神經科學和大腦。

突然，所有的火花頃刻畢現：愛情、對知識的好奇，還有他們畢生的任務——探索大腦如何指導行為。莫澤夫婦拜訪了大學的一位著名教授：電生理學家佩爾·安德森，請求他指導他們的本科研究項目。安德森當時正在研究與記憶相關的大腦區域（海馬區）的神經元活動。兩位正在求學的學生想著，要把細胞在該區域的活動與動物行為聯系起來。和當時大部分神經學家一樣，要把大腦中如此涇渭分明的兩個層面的現象聯系起來，安德森也懷疑這是否可行。但兩人不肯離開安德森的辦公室，最后他只得讓步，交給他們一個看似簡單的探索項目：要切掉多少海馬區，大鼠才不會對首次進入的新環境留下認定記憶？

兩位年輕的科研工作者接受了挑戰，他們很快就有了重要發現。此前，大家都以為海馬區是同質化的。但莫澤夫婦發現，海馬區的一側對于空間記憶比另一側重要得多。于是他們認識到，對大腦進行細致的解剖，可能對于理解大腦功能非常重要。事實證明，這一研究對他們后來的職業生涯具有無比重要的價值。

1984年，本科學習尚未結束時，兩人就在坦桑尼亞的休眠火山乞力馬扎羅山頂訂婚了，山頂的低溫迫使他們匆匆交換了戒指，好趕快重新戴上手套。兩人決定了他們未來的共同生活：早點生小孩，去海外做博士后研究，然后在這世界某個地方一起建立他們自己的實驗室。這些計劃都實現了，而且比他們預期的還要快一些。沒等做完博士論文答辯，他們就已經獲得了在倫敦奧基夫實驗室做博士后研究的機會。

20世紀70年代，奧基夫發現了大鼠的海馬區中一種名為位置細胞的神經元。只有動物位于某個特定地點時，這些細胞才會放電——比如，靠近運動滾輪或某扇門前。此后，科學家又發現了其他與位置有關的神經元，有的在頭轉向某個特定方向時放電，還有的在看到某種邊界時放電，例如籠子的長邊。這一研究領域成了熱點，莫澤夫婦則希望能加深它的研究程度。

1996年，莫澤夫婦剛開始做博士后幾個月時，他們意外獲得了位于特隆赫姆的挪威科技大學的兩個副教授職位。他們不確定是否要接受：這意味著在遠離世界主要科研中心，在家鄉一所小院校里單槍匹馬地開展研究。愛德華表示：“但在同一個地方、同一個研究領域能有兩個教職，實在很難拒絕。”于是他們回國了——還帶著一個小孩和一個嬰兒。

在特隆赫姆白手起家并不容易。他們只能在一個小小的地下室里從頭建設實驗室，同時還得備齊動物實驗相關的設施。不過幾年的工夫，他們就獲得了歐盟委員會和挪威研究理事會的大筆撥款。那時，他們也已經陸續發表了一些科研成果。

大腦深處的網格

夫妻倆在特隆赫姆的第一個目標是，更好地描述位置細胞接收到的信號來自何處。盡管細胞本身位于海馬區，但有可能是別處的某種細胞告訴它們何時放電。莫澤夫婦牢記本科實驗室的寶貴一課，很清楚他們必須掌握大腦的解剖學特征，才能弄清楚信號是如何在大腦中傳輸的。

他們在實驗室采用標準實驗技術來研究位置細胞：將電極直接植入大鼠的海馬區，讓大鼠在大盒子里隨意跑動（觀察大鼠的“空間感”），同時記錄信號。電極具有很高的靈敏度，能夠捕捉到單一神經元的活動，然后將信號傳送至計算機，這樣就能看到每個神經元放電時，大鼠在盒子中的具體位置。這些位置會在屏幕上顯示為黑點。為了確保大鼠跑遍盒子的所有位置，他們會在盒中各處放上巧克力。

莫澤夫婦用化學方式抑制了大鼠海馬區及其周圍區域的不同部位，隨后測試位置細胞是否還能正常放電。通過這種方式，他們發現信息從內嗅皮層（一條從大鼠大腦后下部向上延伸的狹長組織）流動到了位置細胞。之前沒人注意過這個現象，主要是因為內嗅皮層的位置很難接入電極。這條組織的一側非常靠近一個很大的血腔，一旦刺穿就會致命。莫澤夫婦咨詢了一位神經解剖專家，幸運的是，接入電極的最佳位置是遠離血腔而靠近大腦表面的另一側。隨后他們開始了一系列實驗，記錄內嗅皮層單個神經元的信號。終于，有了意想不到的發現。

實驗室的研究人員發現，當大鼠向盒子某個特定位置移動或經過這一位置的時候，內嗅皮層的一些神經元就會放電，和海馬區的位置細胞一樣。但大鼠在其他一些位置時，內嗅皮層的這些神經元也會繼續放電。當大鼠為吃光所有巧克力在盒中跑動時，計算機也在繪制放電位置示意圖，研究人員非常困惑地看到，屏幕上出現了一些彼此相聯的塊狀圖案。莫澤夫婦看出，這些塊狀圖案具有某種規律，但他們無法確定是什么。

他們花了幾個月才意識到，得讓大鼠在更大的盒子中跑動，這樣才能讓這些圖案展開，更容易看清。這之后，謎題終于揭開：是近乎完美的六邊形格子，和蜂巢一樣。起初，這讓他們難以相信，因為他們萬萬沒想到，竟會是這樣簡潔和規律的形狀——生物學現象通常比這復雜、混亂得多。隨后，他們接連排除了所有其他解釋，開始真正理解這部分大腦區域的運作機制。盒子的底面并不存在繪制好的六邊形圖案，這些形狀是在大鼠大腦中抽象存在，并投射到環境中的，所以，當大鼠經過六邊形的一個端點時，神經元就會放電。這一發現比這種讓人著迷的圖案本身還要令人興奮。這正是他們長期以來嘗試探索的問題——大腦以這樣的方式，運用它獨有的語言對空間進行描述。愛德華回憶說：“經過長久的探索，我們終于迎來了興奮的時刻。”2005年，他們在《自然》雜志公布了這一發現。

背后的規律

莫澤夫婦很快就開始對網格細胞進行實驗。結果表明，細胞的放電規律是具有持久性的，哪怕在黑暗中也是如此，而且與大鼠的速度或方向無關。但哪怕環境只發生了一點微小的改變，例如改變墻壁顏色，大鼠大腦中的細胞放電速度也會發生變化，但網格細胞的放電速度仍然維持不變。莫澤夫婦還發現，內嗅皮層中的不同細胞會產生多種不同網格，就像彼此相聯的蜂巢格子，這些網格的大小、方向以及相對于盒子邊界的位置各有不同。他們最終意識到，大腦的網格細胞是根據某種精確的數學規律分布的。

內嗅皮層頂部的細胞會生成間距較小且排列較緊密的網格，而生成較大網格的細胞則位于內嗅皮層底部。不僅如此，網格間距的分布規律有精確的倍數關系。生成同樣大小和方向的網格的細胞似乎會聚集在一起，這些聚集在一起的細胞沿著內嗅皮層逐步排列。而且，上下相鄰兩層細胞生成的網格大小，通常是固定比值——下層細胞生成的網格，總比上一層細胞的網格大1.4倍，層層如此。與此同時，可以表示相對位置（比如相對于盒子邊界的不同位置）的網格細胞則隨機分布在內嗅皮層上。人類大腦中可能也存在類似的分布現象，也就是說，當我們在不同房間或街道上行走時，這些細胞一直在我們意識不到的情況下持續地追蹤我們的位置。

莫澤夫婦的分工

這些發現使莫澤夫婦與一大批科學家、哲學家聯系起來——至少在古希臘時代，就有不少人開始思考大腦、記憶與位置之間的關系。那時，需要記住長篇演講稿的哲學家可能會記下一棟建筑或是一條街道的布局，并在腦海中將演講的不同部分與不同的景物關聯起來。他（那時的哲學家幾乎都是男人）可以在大腦中回想建筑布局的同時，流利背誦出整篇演講，讓每處景物激活記憶中的相關部分。人們對記憶與位置間奇妙關聯的興趣一直延續到20世紀，行為科學家率先提出了動物在頭腦中攜有抽象空間地圖的假說。而這一切在發現網格細胞的功能后，終于得到了證明。

這些發現使科學家又驚又喜，因為六邊形是以最小數量的網格細胞獲得最高空間分辨率的最佳方案。這種方案非常節約能量，說明大腦在這方面具有極高的效率。德國慕尼黑大學的一位計算神經學家安德烈亞斯·赫茨表示：“誰能想到大腦深處竟然隱藏著如此美麗的六邊形呢？大腦竟然會采用我們幾千年來在數學中描述的簡潔幾何圖形，這真是出乎意料。”他說，這種美麗的簡潔給了科學家新的希望，也許整個大腦采用的都是科學家最終可以理解的計算原則。

理解大腦的運作機制可能還需要很長時間才能實現。因為，大腦用于表示世界其他方面的神經編碼似乎不會這么簡單，一個神經元可能會編碼數種不同的屬性，使大腦的其他“語言”難以解讀。網格編碼的價值還在于，它在大腦中的等級較高，不涉及直接輸入的感官信息。比如視覺皮層的神經編碼就會受到照射在視網膜上的光線影響，但內嗅皮層完全是通過整合大腦其他區域獲得的環境信息之后，才在內部生成六邊形圖案的。

莫澤夫婦的實驗室發表了一篇又一篇影響深遠的論文，他們的工作也吸引來很多人才和資金。神經學家戴維·羅蘭在美國俄勒岡大學讀博士時，讀到了莫澤夫婦曾在2005年發表的有關網格細胞的論文，深受鼓舞。“我覺得實在太棒了，于是我立刻產生了要在他們的實驗室做第一個博士后研究的想法。”事實上，羅蘭也確實實現了自己的想法，他加入了莫澤夫婦的特隆赫姆卡弗里研究所。該研究所現在又新增了6個研究組，分別研究神經回路和編碼的不同方面。

不是每對夫妻都能輕而易舉地在工作中和諧共處。莫澤夫婦表示，他們之所以能做到，很大程度上是因為他們都比較有耐心，而且有共同的興趣——不僅是科學，還有其他愛好。兩人都熱愛戶外運動：梅-布里特隔天就要在海邊住宅附近的小山上跑步，而愛德華周末會去徒步。兩個人都對火山很著迷——所以他們才選擇在火山頂訂婚——而且也攀登過全世界許多著名的高山。

在工作時，兩人也摸索出了一些分工方式。愛德華主要負責計算和理論，而梅-布里特則管理實驗室、工作人員，還負責實驗。愛德華說：“我們各有所長。我們知道，把這些長處結合起來，就能大大提高研究效率，獲得更多成果。”他們平常只有一人去參加各種會議，這樣另外一人就可以留在實驗室。愛德華說：“很多人以為我們平常很容易產生矛盾，其實并非如此。”

莫澤夫婦和全世界開始研究網格細胞的其他實驗室都有很多問題有待解決。科學家還不清楚內嗅皮層中的神經網絡是如何生成網格的，也不清楚網格細胞、位置細胞和其他導航細胞生成的地圖如何整合，以便幫助動物從一個地方前往另一個地方的。這些問題需要更多數據，莫澤夫婦正在開展一系列實驗來收集這些數據。

他們還打算開展一項虛擬現實實驗，讓大鼠沿著一個靜置的球跑動，周圍環以屏幕，顯示不斷變化的環境，并記錄接入大鼠大腦的電極傳遞的信息。大鼠的頭部會被固定，這樣就可以首次實現將電極直接接入活動大鼠的單個神經元，還能在電極上插入微小的鏡頭，研究人員可以借此在顯微鏡下實時觀察目標神經元的變化。這一實驗可以準確地顯示出大鼠在虛擬空間中移動時，在特定時刻放電的神經元究竟是哪一種。

在下一步研究中，莫澤夫婦主要想搞清網格細胞是如何接入神經網絡的，以及這一接入過程是在大鼠生命的哪個階段發生的。初期研究表明，網格系統是在動物出生三至四周后完全建立起來的，也就是說嬰兒——無論是人類還是大鼠——剛出生時，對自己的空間位置只有非常原始的感覺，這種感覺隨著大腦適應這個世界的過程一起發育成型。莫澤夫婦還打算做另一項實驗，讓大鼠從一出生就生活在球面上，而非平面的籠子里，然后觀察大鼠大腦中的“六邊形圖案”會如何變化。在神經編碼的抽象世界之外，網格細胞還有一個重要用途：理解記憶和失憶。阿爾茨海默病最先影響的大腦結構就是內嗅皮層，而且這種病的一個早期癥狀是迷路或產生迷路的感覺。莫澤夫婦認為內嗅皮層中的細胞可能有某種特性，使阿爾茨海默病在這一區域率先表現出來——他們希望其他科學家能夠開展研究解答這一謎題。

從特隆赫姆機場啟程的人都會在“著名的挪威人”展覽中看到這對夫婦的照片。其他13張照片都是運動員或藝術家的單人照。只有莫澤夫婦的照片上是兩位充滿智慧的科學家。