利奈唑胺和萬古霉素對院內感染MRSA肺炎療效的meta分析

石遠峰，陳曉兵，謝永鵬，顧彩虹，殷睿宏

院內感染目前發病率和病死率均居首位，其中醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是最常見的院內感染[1]。一項研究顯示金黃色葡萄球菌是重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）內常見的致病菌，MRSA是HAP的重要致病菌[2]。在我國，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中耐甲氧西林菌株分別占51.7%和74.8%，MRSA導致的院內感染較其他致病菌有更高的病死率、醫療費用等[3]。

萬古霉素是治療MRSA肺炎的主要抗生素，但萬古霉素最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）漂移，萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、 萬 古 霉 素中介敏感金黃色葡萄球菌（vancomycin insensitive Staphylococcus aureus，VISA）和萬古霉素異質性耐藥金黃色葡萄球菌（hetero-VRSA，hVRSA）的出現，以及其本身組織穿透力低、殺菌作用慢等特點，導致其療效受到質疑[4]。利奈唑胺是另一種MRSA肺炎治療藥物，其在肺泡上皮細胞襯液藥物濃度高于血漿濃度[5,6]。兩項成人HAP的前瞻性研究示利奈唑胺與萬古霉素治愈率相仿，一項隨機對照研究提示利奈唑胺較萬古霉素在MRSA肺炎的臨床治愈率、微生物學清除率及不良反應等方面具有明顯的優勢，但在方法學及統計學方面也遭受質疑[7-9]。為了進一步評價利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的療效和安全性，筆者收集了這些隨機對照試驗進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機系統檢索Pubmed數據庫（1966年至2015年6月30日）、Embase數據庫（1974年至2015年6月30日）、CENTRAL（1993年至2015年6月30日），檢索詞為“lnezolid”，“vancomycin”，“MRSA”，“pneumonia”，語言為英文。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）隨機對照試驗；（2）HAP；（3）MRSA；（4）干預措施比較利奈唑胺與萬古霉素的療效；（5）主要終點指標為臨床治愈率。排除標準：（1）非英文文獻；（2）未成年人；（3）干預措施包含利奈唑胺或萬古霉素以外的抗生素。

1.3 資料提取 由兩名評價員閱讀全文后獨立提取如下數據：作者，發表時間，研究設計，受試者臨床特征（病例數、性別、年齡），干預措施（措施、劑量、療程及隨訪時間），研究結果（臨床治愈率、微生物學清除率、病死率、不良反應）。對于提取數據過程中意見不一致的地方提交研究小組協商后決定。

1.4 偏倚風險評估 每篇隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）偏倚風險的評估由兩位系統評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.3版質量評價標準進行獨立評價。Cochrane協作網的“風險偏倚評估”工具包括7個方面：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）對研究對象及治療方案實施者采用盲法；（4）對結果測量者采用盲法；（5）結果數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚來源。對上述7條作出“低度偏倚”，“高度偏倚”，“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）三種評價。

1.5 結局指標 （1）臨床治愈率為主要結局指標，治療結束后和隨訪結束后的臨床治愈率。（2）細菌清除率：隨訪結束后的MRSA清除率。

1.6 統計學處理 由兩名評價員獨立提取數據使用RevMan 5.3進行數據分析，文中涉及到的臨床治愈率和細菌清除率均為計數資料，采用RR為療效分析統計量，效應量均以95% CI表示。在meta分析前進行臨床資料異質性分析，并采用χ2檢驗進行檢驗（α=0.05），meta分析采用固定效應模型。

2 結 果

2.1 納入研究的特征和偏倚風險評估 計算機系統檢索Pubmed數據庫、Embase數據庫、CENTRAL圖書館，檢索日期截至2015年6月30日，共檢索到文獻1206篇，參照納入與排除標準，經注意篩選、評價，最終納入文獻5篇，并進行了meta分析（文獻篩選流程見圖1，各研究主要特征見表1）。使用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估工具進行偏倚風險評估，只有一篇文獻為低度風險（表2）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 meta分析結果

2.2.1 臨床治愈率 納入的5項研究均比較了利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床治愈率（表3），5項臨床試驗間無明顯異質性（χ2=0.83，P=0.56）。meta分析結果顯示在臨床治愈率方面，利奈唑胺優于萬古霉素，兩者之間的差異具有統計學意義[RR=1.27，95%CI（1.09，1.49），P＜0.05]。

2.2.2 細菌清除率 納入的5項研究中有4項比較了利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的細菌清除率（表4），異質性檢驗結果顯示無明顯異質性（χ2=0.93，P=0.82），故采用固定效應模型。meta分析結果顯示利奈唑胺與萬古霉素對MRSA肺炎的細菌清除率存在差異[RR=1.19，95%CI（1.00，1.42）， P=0.05]。

3 討 論

本研究檢索了5項RCT，均為比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床研究，均比較了臨床治愈率和細菌清除率，meta分析結果表明利奈唑胺較萬古霉素在臨床治愈率方面有更好的效果，在細菌清除率方面，數據合并后經過統計學檢驗（P=0.05），說明利奈唑胺較萬古霉素在細菌清除率方面可能更優越，但這一結論需更多臨床試驗進一步證明。Wunderink 2012[9]是迄今為止質量最高的一項關于MRSA肺炎的大規模多中心隨機對照研究，在數據合并時占有較高權重，其結果與最終meta分析結果大致相同；其余4篇文獻在盲法和分配方案隱藏上存在不同程度的缺陷，樣本量偏小，最終RR的可信區間精確性差，對最終meta分析結果有一定影響，但沒能從根本上逆轉結果。

表1 納入meta分析的隨機對照試驗主要特征

表2 納入研究的偏倚風險評估

表3 利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的臨床治愈情況（固定效應模型）

表4 利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的細菌清除情況（固定效應模型）

利奈唑胺分子量小、組織濃度高，而萬古霉素分子量大、組織濃度相對低，這意味著短期使用利奈唑胺在組織內能發揮更好的療效，即對于肺部組織濃度，以及臟器血藥濃度要高于萬古霉素，其療效也就更好一些[5,6]。本研究在MRSA肺炎臨床治愈率方面的最終結果也進一步印證了這一結論。本研究未對兩者的不良反應進行系統評價，事實上利奈唑胺的骨髓抑制作用臨床上也比較常見，主要表現為血小板減少、萬古霉素的腎毒性作用較利奈唑胺明顯，同時可能還有紅人綜合征的發生，但其殺菌作用也不可忽視。近年來，還有關于萬古霉素MIC飄移的報道，因此2014年亞洲MRSA院內肺炎共識中建議：（1）年齡＞65歲；（2）腎功能不全或正在使用腎毒性藥物；（3）萬古霉素MIC＞1.5 mg/L或VISA/hVISA的情況下優先考慮使用利奈唑胺來治療[14]。

截至目前，以MRSA肺炎為研究對象，比較利奈唑胺和萬古霉素的臨床療效，尤其是安全性比較方面的高質量研究仍較少，因此本研究未就其安全性方面進行系統評價。就納入研究從試驗設計方面看，有些研究的研究對象并非局限于MRSA肺炎，筆者提取了其MRSA肺炎亞組數據進行合并，這對最終的研究結果會有一定程度的影響。由于納入研究的對象均為成人，且集中于國外成人，因此有必要在我國進一步開展大樣本，包括兒童在內的隨機對照研究。

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