不同麻醉方式對(duì)骨科手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能影響的薈萃分析

雷學(xué)恒 吳涯雯 張雙全 譚秀華 陳 戟 陳友權(quán)

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東廣州 510150；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，廣東廣州 510150

Bedford 在1955 年發(fā)現(xiàn)，很多老年患者在非心臟手術(shù)后都會(huì)有中樞神經(jīng)不良并發(fā)癥[1]。 Price 等[2]研究也表明，術(shù)后認(rèn)知功能下降更容易發(fā)生在老年患者身上。隨著世界人口老齡化加劇以及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，接受手術(shù)的老年人數(shù)量越來(lái)越多，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的概念也逐漸被提出[3]。 術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)定論，Bedford 認(rèn)為術(shù)后認(rèn)知功能的障礙可能和麻醉方式有關(guān)[1]。 老年人由于脊柱與關(guān)節(jié)的退行性變，接受骨科手術(shù)的概率增加。 因此，骨科手術(shù)的麻醉方式選擇是否會(huì)對(duì)術(shù)后認(rèn)知產(chǎn)生影響引發(fā)了一定的爭(zhēng)議。本研究采用Meta 分析的方法，探索骨科手術(shù)中全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、Ovid database、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)至2014 年10月31 日。 英文檢索詞為POCD、postoperative、cogniti*、cerebr*、neurobehaviour、general anesthesia、local anesthesia、spinal anesthesia、epidural anesthesia；中文檢索詞為術(shù)后認(rèn)知、骨科、全身麻醉、椎管內(nèi)麻醉。 檢索無(wú)語(yǔ)種和時(shí)間限制，收集研究骨科手術(shù)中分別應(yīng)用全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對(duì)于術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)于檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索，將符合納入條件的文獻(xiàn)納入本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 研究設(shè)計(jì) 納入的研究必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[4]。

1.2.1.2 研究對(duì)象 ①研究對(duì)象為人類；②兩組研究對(duì)象在術(shù)前基本情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③只納入骨科手術(shù)的研究。

1.2.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組術(shù)中進(jìn)行全身麻醉，對(duì)照組術(shù)中進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。

1.2.1.4 結(jié)局指標(biāo) 術(shù)后1 周內(nèi)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單純的病例報(bào)告；②沒(méi)有給出具體認(rèn)知功能障礙發(fā)生例數(shù)的研究；③重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)、無(wú)法取得發(fā)病率及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名工作人員獨(dú)立采用盲法進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作之后進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一通過(guò)討論以及征求第三方意見確認(rèn)。 對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane 手冊(cè) “對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”（Version 5.1.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括以下7 個(gè)方面：隨機(jī)化方法（random sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、 研究者和受試者盲法 （blinding of participants and personnel）、結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法（blinding of outcome assessment）、數(shù)據(jù)完整性（incomplete outcome data）、選擇性報(bào)告結(jié)果（selective reporting）、其他可能發(fā)生的偏倚（other sources of bias）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用國(guó)際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 進(jìn)行Meta 分析，并對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Q 統(tǒng)計(jì)量的P ＞0.1， 認(rèn)為研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)Q統(tǒng)計(jì)量的P ＜0.1，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源并分亞組，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)用I2值來(lái)表示異質(zhì)性占整體研究的比例。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）值合并計(jì)算，效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

在經(jīng)過(guò)檢索和納入排除后，13 項(xiàng)研究[5-17]被最終納入本研究（圖1）。納入研究的基本資料見表1。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2，灰色表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，黑色表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，白色表示不明偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 文獻(xiàn)檢索納入流程圖

2.2 全麻患者與椎管內(nèi)麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)比較

對(duì)納入的13 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，共納入患者1157 例，其中，全身麻醉577 例，椎管內(nèi)麻醉580 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.45，I2=0， 說(shuō)明納入的各項(xiàng)研究無(wú)明顯異質(zhì)性，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 分析結(jié)果表明，采用全身麻醉的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著高于采用椎管內(nèi)麻醉進(jìn)行手術(shù)的患者（RR=1.40，95%CI 1.04～1.88，P=0.03）。 見圖2。

2.3 敏感性分析

分別采用去除最大權(quán)重研究、 去除最小權(quán)重研究、改變分析模型三種方法進(jìn)行敏感性分析。 三種方法進(jìn)行敏感性分析后結(jié)果不一致（去除最大權(quán)重：RR=1.61，95%CI 1.15～2.23，P=0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；去除最小權(quán)重：RR=1.29，95%CI 0.96～1.75，P=0.09，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 改變模型：RR=1.26，95%CI 0.93～1.70，P = 0.14，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。 說(shuō)明整體分析結(jié)果并不穩(wěn)定，需要進(jìn)行亞組分析。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 全麻患者與椎管內(nèi)麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)比較的森林圖

2.4 亞組分析

將納入的文獻(xiàn)根據(jù)麻醉方式分為3 個(gè)亞組：全身麻醉對(duì)蛛網(wǎng)膜下麻醉、全身麻醉對(duì)硬膜外麻醉、全身麻醉對(duì)腰硬聯(lián)合麻醉。 重新分析后結(jié)果表明，全身麻醉與蛛網(wǎng)膜下腔麻醉相比，術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.83，95%CI 0.72～4.65，P=0.20）；全身麻醉與硬膜外麻醉相比，全麻術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著高于硬膜外麻醉（RR=1.37，95%CI 1.00～1.88，P=0.05）；全身麻醉與腰硬聯(lián)合麻醉相比的研究?jī)H有1 篇文獻(xiàn)，兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00）。 見圖3。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以RR 值為橫坐標(biāo)，SE 為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖4），結(jié)果顯示，漏斗圖右側(cè)的研究略多于左側(cè)，表明有發(fā)表偏倚的可能性。 見圖4。

圖3 亞組分析森林圖

圖4 漏斗圖

3 討論

認(rèn)知障礙是老年患者術(shù)后的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為焦慮、精神失常、記憶損害甚至人格改變。 不僅影響術(shù)后的康復(fù)，還會(huì)延遲患者的住院時(shí)間，從而增加其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率， 給家庭和社會(huì)都帶來(lái)很大負(fù)擔(dān)。 有研究表明，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與死亡率也有很強(qiáng)的相關(guān)性[18-19]。 老年人由于脊柱與關(guān)節(jié)的退行性變，接受骨科手術(shù)的概率增加。 因此，骨科手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的治療和預(yù)防應(yīng)該引起醫(yī)生的關(guān)注。

本研究納入了13 項(xiàng)研究， 對(duì)比了全身麻醉與椎管內(nèi)麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響。 結(jié)果表明，整體而言，椎管內(nèi)麻醉組與全身麻醉組相比，術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生概率較低。 亞組分析后發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉相比于全身麻醉不能顯著減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，而硬膜外麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于全身麻醉的患者。但由于分組后每個(gè)亞組的病例數(shù)減少，分析所得結(jié)果的可靠性降低。 納入的研究總體質(zhì)量尚可，主要偏倚來(lái)源可能來(lái)自手術(shù)的特殊性使參與手術(shù)者很難施行盲法，其次是不同國(guó)家地區(qū)醫(yī)院的麻醉用藥不同，也會(huì)對(duì)薈萃分析產(chǎn)生異質(zhì)。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)定論。有研究表明，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展與大腦海馬區(qū)炎性反應(yīng)有關(guān)[20]，圍術(shù)期的皮質(zhì)醇增高也可能導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[21]。 目前主要觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)刺激會(huì)產(chǎn)生炎性反應(yīng)以及促進(jìn)去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇釋放，長(zhǎng)時(shí)間的高水平皮質(zhì)激素會(huì)造成大腦海馬中的皮質(zhì)激素受體減少，通過(guò)負(fù)反饋條件抑制導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損傷。

麻醉方式對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響也尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。 國(guó)際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究協(xié)作組（ISPOCD）研究認(rèn)為，全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉對(duì)于老年人術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率并無(wú)明顯影響，但全身麻醉的患者在術(shù)后24 h 表現(xiàn)出精神運(yùn)動(dòng)方面的反應(yīng)時(shí)間遲緩[22]。 而Hole 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生率顯著高于椎管內(nèi)麻醉。

骨科手術(shù)的特點(diǎn)是創(chuàng)傷一般比較大，因此導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)性也更大。骨科麻醉方式的選擇也有多樣性，因此要權(quán)衡各方面的利弊慎重選擇麻醉方式。全身麻醉藥物往往可以影響中樞神經(jīng)的受體與遞質(zhì)而影響術(shù)后的認(rèn)知學(xué)習(xí)能力；不同麻醉藥物以及輸注方式對(duì)于細(xì)胞的凋亡、炎性反應(yīng)以及大腦的血流動(dòng)力學(xué)影響都不同，從而影響術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[14]。全身麻醉中一般會(huì)使用更多的抗膽堿藥物，有研究表明，阿托品等抗膽堿藥物會(huì)影響患者的數(shù)字記憶能力[23]；七氟烷、咪唑安定也對(duì)患者的記憶和認(rèn)知能力有影響[24]。 有研究認(rèn)為，全身麻醉藥物對(duì)老年人認(rèn)知能力的影響主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)記憶蛋白表達(dá)和中樞膽堿能系統(tǒng)的損害，并且藥物作用的靶器官是腦，在全麻過(guò)程中深度抑制中樞神經(jīng)功能，這些都是全身麻醉可能影響術(shù)后認(rèn)知功能的途徑[25]。 硬膜外麻醉的作用靶器官是脊神經(jīng)根， 可以減少靜脈用藥，對(duì)中樞神經(jīng)刺激較少，因此比全身麻醉產(chǎn)生更少的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)。 也有研究認(rèn)為，全身麻醉使用的藥物會(huì)在體內(nèi)殘留更長(zhǎng)時(shí)間，并且全身麻醉后動(dòng)脈血氧分壓會(huì)發(fā)生顯著下降[26]。

硬膜外麻醉以脊神經(jīng)根為藥物作用的靶器官，而蛛網(wǎng)膜下隙麻醉（腰麻）藥物是注入腦脊液。二者雖然都是椎管內(nèi)麻醉，也都是使用局部麻醉藥物，但用藥劑量和部位大相徑庭。 有研究表明，蛛網(wǎng)膜下隙麻醉以及腰硬聯(lián)合麻醉對(duì)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)的影響大于硬膜外麻醉[27]。 這也可能是本研究中發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下隙麻醉以及腰硬聯(lián)合麻醉相比全身麻醉而言術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

本薈萃分析的局限性在于納入研究的質(zhì)量還存在一定問(wèn)題， 由于納入研究的試驗(yàn)方式是進(jìn)行手術(shù)，由于手術(shù)的特殊性，在手術(shù)階段較難進(jìn)行盲法。 只有4 篇文獻(xiàn)明確提到了在對(duì)患者認(rèn)知功能測(cè)試的階段采用了專門人員進(jìn)行盲法[5，7-9]。 5 篇文獻(xiàn)[7-9，13，16]明確了分配隱藏方法。這些都可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。由于本研究的結(jié)局指標(biāo)都是通過(guò)量表來(lái)判斷認(rèn)知功能障礙，在測(cè)試者盲法不切確時(shí)也會(huì)有一定的主觀性。 在麻醉過(guò)程中，由于國(guó)內(nèi)外以及不同醫(yī)院的差異，用藥種類劑量也會(huì)有所區(qū)別，這可能是造成本薈萃分析在綜合所有研究時(shí)結(jié)果穩(wěn)定性不夠的原因。本薈萃分析的優(yōu)勢(shì)在于納入研究的數(shù)量合適，綜合了國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，可以分別對(duì)比全身麻醉和不同種類的椎管內(nèi)麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響，并且異質(zhì)性不大，最終結(jié)果較為穩(wěn)定可信，可為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)上的參考。

綜上所述，本研究為麻醉醫(yī)師的臨床工作提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，手術(shù)的刺激本身會(huì)對(duì)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響， 要做好術(shù)后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防。 在骨科手術(shù)的麻醉選擇上，除了要充分評(píng)估手術(shù)部位、全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉的禁忌證、適應(yīng)證等因素外， 還應(yīng)該考慮不同麻醉對(duì)于術(shù)后認(rèn)知能力的影響。 雖然本研究納入的文獻(xiàn)相互之間異質(zhì)性較低，但不同麻醉醫(yī)師的操作、用藥細(xì)節(jié)的不同以及亞洲患者與歐美患者的基本身體體征差異，都可能影響分析結(jié)果的穩(wěn)定性。 因此，還需要設(shè)計(jì)更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖径嘀行碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以論證。

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