下肢深靜脈血栓形成的研究進展

黃肖華

【摘 要】 總結深靜脈血栓形成的相關因子研究進展情況，從纖維蛋白單體、D 二聚體、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、血液流變學、免疫學、基因等方面介紹深靜脈血栓形成前期或形成初期出現的相關因子變化，為預防和早期治療靜脈血栓形成提供理論參考。

【關鍵詞】 深靜脈血栓形成；下肢靜脈回流障礙；研究進展

【中圖分類號】R543.6 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007-8517（2015）04-0045-03

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）屬于下肢靜脈回流障礙性疾病，是嚴重創傷和骨科大手術后的常見并發癥。DVT的形成因素主要是血流緩慢、血管內膜損傷、血液高凝狀態。在骨科大手術或嚴重創傷患者常伴隨有血管、肌肉及其他組織的損傷，損傷的血管內皮細胞釋放出纖溶激活因子及凝血因子并發生一系列反應，導致血液處于高凝狀態，加之損傷后由于患者活動困難，循環血液流動緩慢，導致DVT的產生，影響病情康復，形成的血栓脫落則引發肺栓塞，重者危及生命[1]，DVT已成為影響人類健康的重要疾病[2]。

臨床中，DVT的漏診及誤診率比較高，早期因為無明顯的臨床癥狀和體征，故很難及時作出正確診斷，歐州及美國等國家對肺栓塞的漏診或誤診率高達70%[4]。大量的DVT患者臨床中未能被及時正確地診斷出來加予及時治療，導致大量患者因此導致殘疾甚至死亡[5]。DVT目前診斷主要依賴于患者的臨床癥狀和體征及儀器檢查。儀器性診斷手段主要有超聲檢查、血管造影檢查、核磁共振或CT血管造影、數字減影血管造影等，但這些措施均是對于已經形成靜脈血栓的情況下供選擇的手段。尋找早期預測深靜脈血栓可能形成的標志物，探討其形成機制，預防DVT的發生是臨床防治該病的迫切需要。現就早期診斷深靜脈血栓相關因子的臨床研究進展進行綜述，供同道參考。

1 纖維蛋白單體

纖維蛋白單體（FM）是凝血酶作用于纖維蛋白原形成的，是纖維蛋白降解的最小片段。嚴重外傷或骨科大手術時，損傷部位的血管內皮細胞表面產生大量凝血酶，在凝血酶的作用下纖維蛋白原首先生成FM， 同時FM形成纖維蛋白多聚物 ，在纖維蛋白聚合酶和活化的XIII因子的作用下，FM多聚物之間緊密相連，然后由纖溶酶降解成D二聚體和纖維蛋白原降解產物。另外，有一部纖產物是由纖維蛋白原在血漿中自身降解而來的。因此纖維蛋白相關標志物包括D二聚體、FM、維蛋白原降解物。D二聚體是血栓形成后纖維蛋白降解的二級產物，FM是纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A后的產物，繼而形成纖維蛋白，因此D二聚體被看作血栓形成后的標志物，FM 被看作將要形成血栓的標志物[5]。研究發現可溶性纖維蛋白單體復合物高的患者，體內D二聚體和纖維蛋白原降解產物也增加。Ieko M[6]認為監測FM對于其診斷血液凝血狀態有著重要的臨床意義。

2 D二聚體

血漿D二聚體測定是目前臨床實驗室最常用的檢查DVT的手段。由于纖維蛋白原降解的最終產物之一是D 二聚體，因此其生成和增高反映了纖溶系統的激活和凝血的狀態，D二聚體的含量反應血液高凝狀態及纖溶亢進程度，可作為判斷血栓形成的重要標志物，因而D二聚體的檢測是深靜脈血栓是否形成的一種重要的手段[7]，通過檢測 D二聚體能正確反映體內凝血功能指標[8]。其結果的高低有助于判斷血栓形成風險程度及血液是否處于高凝狀態，對指導進行抗凝治療，預防和減少DVT的發生具有重要臨床價值[9]。D二聚體作為診斷或排除DVT 的重要指標被廣泛應用，一般認為，當血漿D二聚體<0.5ug/ml 時可以排除DTV的存在[10]。

3 同型半胱氨酸（Hcy）

血漿中同型半胱氨酸的水平與深靜脈血栓形成有密切關系。邱氏等[11]認為高同型半胱氨酸血癥是漢族人DTV發病的獨立危險因素，而李氏等[12]認為血漿高同型半胱氨酸血癥（HHcy）水平與 DVT 發生的危險性增高呈正相關，高氏[13]研究表明高血漿總同型半胱氨酸（tHcy） 是深靜脈血栓形成的一個危險因素，隨著tHcy水平的升高 ，發生深靜脈血栓的危險性逐漸增大，女性高tHcy血癥較男性危險更大。血漿同型半胱氨酸水平升高導致易導致深靜脈血栓形成其機理可能是同型半胱氨酸損傷血管內皮細胞及引起功能異常[14]。高同型半胱氨酸導致DVT的主要機制可能是破壞血管內皮、激活血小板、活化凝血因子、抑制抗凝系統、破壞纖溶系統[15]。張氏[16]為研究高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者的同型半胱氨酸水平與血栓前狀態指標之間的關系，采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法（ELISA）檢測對比研究，結論是HHcy患者存在明顯的血栓前狀態，表現為繼發性纖溶亢進，血小板活性增加及血管內皮細胞損傷。因此，同型半胱氨酸的水平能反映深靜脈血栓形成的危險程度，是目前研究的方向之一。

4 超敏C反應蛋白

有學者認為，炎性因子在深靜脈血栓的形成中起到關鍵性的作用[17]，其機理是炎性因子通過活化單核細胞和內皮細胞釋放的細胞因子和趨化因子使凝血系統激活，導致機體處于血液高凝狀態，從而導致深靜脈血栓的形成。C反應蛋白（CRP）是一種敏感度較高的慢性炎性指標，通過激活補體啟動外源性凝血途徑，加速局部血栓的形成，而超敏C反應蛋白（hsCRP）是對各種損傷及感染或者是其他的一些炎性產生的急性反應產物。有研究表明hsCRP在血漿中的水平越高則血管內皮損傷的程度就越大，導致血栓發生的可能性也越大[18]。徐氏[19]聯合檢測血漿d二聚體、同型半胱氨酸及hsCRP的水平對深靜脈血栓性疾病早期診斷的意義，認為三者對深靜脈血栓性疾病早期診斷均有重要臨床價值。謝氏[20]采用膠乳增強免疫比濁法檢測52例下肢深靜脈血栓（LDVT ）患者及56例健康者血清hsCRP和Hcy水平，結論是聯合檢測Hcy和hs-CRP可有效提高LDVT的檢出率，有助于LDVT的預防和療效觀察。張氏[21]探討了外周血D二聚體及hsCRP在LDVT中的臨床意義，認為 D二聚體及hsCRP是在LDVT及降解過程的不同特異性指標，隨著LDVT的發展而變化，可以作為LDVT的早期診斷依據。

5 血液流變學

DVT的發生是在血液流變性和粘稠性出現異常的基礎上形成的，血栓形成是血液在流動狀態下因血小板的活化和凝血因子被激活而導致血液發生凝結而形成。黃氏等[22]認為DVT患者血液流變方面存在明顯的障礙即表現為高黏滯綜合征。DVT的發生都是在血液的流變性和粘稠性出現異常的基礎上發生的，因而糾正血液的粘稠度等血液流變學指標的異常，對防治DVT具有重要意義[23]。因此，檢查血液的血液流變學指標，可以協助診斷DVT的形成。

6 免疫學

傳統上認為機體的炎癥和靜脈血栓形成是兩個相互相對獨立的病理反應，但是現在學者們認識到炎癥反應與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應，炎癥反應的細胞對靜脈血栓形成起著觸發并增強的效果，促炎物質使纖維蛋白原沉積同時可抑制纖溶和血栓調節素，靜脈血管的內皮細胞進而從抗凝狀態向凝血狀態轉變。張氏[24]研究表明一系列促炎癥細胞因子TNF- α、IL- 1 、IL- 6 和IL- 8 在DVT患者各病程均明顯升高， 炎癥反應參與DVT 的發生與發展，由此認為通過監測促炎因子的變化來判斷血栓發生的可能性并了解DVT 的嚴重程度， 為早期診斷提供線索。

由于炎癥反應與靜脈血栓形成共同屬于宿主的反應，其宿主均是血管的內皮細胞。炎癥反應導致血管內膜損傷，內膜損傷及炎癥反應均會調動人體的免疫系統。T 細胞是產生炎癥反應細胞因子的關鍵性細胞群，在免疫系統中扮演很重要的角色。按免疫應答中功能的不同，可將T細胞分成若干亞群。其中輔助性T細胞（Th）亞群，具有協助體液免疫和細胞免疫的功能。Th細胞又被稱為CD4+細胞，剛開始被分為兩個功能亞群：Thl和Th2，兩組執行不同的生物學功能。Th1細胞主要分泌TNF-α、IFN-γ、IL- 2，它們均是致炎性的介質，增強細胞毒性T 細胞和NK細胞的活性，從而促進細胞做出免疫應答。Th2 細胞主要分泌IL- 4和IL- 10，IL- 10作為抗炎的介質，通過使B 淋巴細胞產生抗體，從而發揮體液免疫作用。T 細胞亞群之間具有重要的相互調節作用，同時又相互抑制，通常情況下機體內的Th1/Th2 亞群細胞的功能處于動態平衡之中[25]。血管內膜是循環T細胞最早接觸的場所，如果T 細胞亞群之間分化失衡，則會造成血管內膜內皮細胞的損傷，損傷的內皮細胞招集并激活更多的T 細胞，導致炎癥損傷加重，進而造成深靜脈血栓的形成。研究表明，在DVT 初期，Th1 亞群比例明顯高于正常組，Th2 亞群比例明顯低于正常組，Th1亞群占主導地位[26]，因而檢測Th1對早期診斷DVT可能有臨床意義。

7 基因

DVT 多繼發于骨科大手術或嚴重創傷、分娩、惡性腫瘤等情況，但是臨床僅部分患者發生。因此，研究患者在發生這些情況之前是否存在血液高凝狀態就顯得很有意義，部分患者的高凝狀態可能與遺傳因素有關，因此部分學者進行了該方面的研究。張氏等[27]的研究說明，遺傳性蛋白C 缺陷癥在我國靜脈血栓栓塞癥患者中可能占有較高的比例。生長停滯特異性基因產物6（Gas 6）主要分布的場所之一是于血管內皮細胞。研究發現Gas 6參與炎癥反應及血小板聚集等過程[28]，與血栓的形成密切相關。閆氏等[29]研究了Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成的相關性，結果顯示病例組血清Gas 6水平顯著高于對照組，進一步將血清Gas 6水平校正相關因素后發現，大于2.07mg/L水平時，DVT組發病率是對照組的5.573倍，其認為Gas 6水平與下肢深靜脈血栓形成密切相關。在基因多態性與深靜脈血栓形成的相關性方面，王氏等[30]對貴州地區漢族人亦進行了研究。分別提取深靜脈血栓形成患者及健康體檢者外周血基因組DNA 進行研究，結論是貴州地區漢族人HPA1-5.15基因多態性不是深靜脈血栓形成的危險因素，與深靜脈血栓形成無明顯關系。因而，篩查出與深靜脈血栓形成相關的基因是未來研究的方向之一。

8 小結

總之，深靜脈血栓是嚴重危害人們健康的一種疾病，如何在其形成前期發現危險因素，學者們進行了大量研究，取得了一定的進展。每種檢查方法各有其側重面，研究切入點不同。FM是由纖維蛋白原降解而來，被看作將要形成血栓的標志物，但其在血液中容易聚合形成D二聚體，因而臨床通過檢測FM來判斷血液凝血狀態并不常用；D二聚體被看作血栓形成后的標志物，存在較穩定，嚴密檢測其含量的變化可以作為臨床判斷血栓形成的指標，但以其含量多少作為血栓形成高危狀態仍值得研究；超敏C反應蛋白和免疫學T細胞亞群均是從炎癥反應方面研究血栓形成最常見條件血管內膜損傷引起的炎癥反應，是判斷深靜脈血栓形成前期較好的檢測指標，應繼續進一步研究；血液流變性和粘稠性出現異常時可能會形成深靜脈血栓，因而血液流變學的檢測在血栓形成早期有意義，但在血栓形成前期意義不大；同型半胱氨酸和基因的檢測則從個體體質方面進行研究，為篩查深靜脈血栓形成高危體質提供參考，是很有臨床意義的研究，需繼續加大研究力度，為提前預防深靜脈血栓形成提供更有力的參考依據。可能有其他更有意義的檢測指標需要學者們繼續深入研究，相信在如何更早地檢測出深靜脈血栓形成的相關因子方面會取得更大的進步。

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（收稿日期：2014.11.26）