慢性腎臟病血管鈣化的研究進展

周敏等

【摘 要】 心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）是慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者中最常見的并發癥，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管鈣化是CVD發生的獨立危險因素。現代醫學一體化治療CKD并CVD多從控制血壓、血糖，調整血脂，糾正貧血、甲狀旁腺功能紊亂、酸中毒及同型半胱氨酸血癥等治療入手，但針對CKD血管鈣化尚無公認有效的治療方案，而中醫藥的臨床與實驗研究已逐漸顯現其獨特優勢，因此尋求有效的中西醫結合治療手段在防治CKD病人血管鈣化研究中有很重要的現實意義。

【關鍵詞】 慢性腎臟病；血管鈣化；中西醫

【中圖分類號】R543.5 【文獻標志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）04-0043-03

有研究表明慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）發生率高于同齡一般人群5～8倍，CKD并發CVD病死率高，終末期腎衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。據報道透析患者存在明顯的冠狀動脈疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易發生血管鈣化[2]。既往普遍認為血管鈣化是單純的由血漿鈣磷過飽和被動沉積過程。近年研究發現CKD血管鈣化的發生與骨代謝異常及多種因素參與調控密切相關，包括異位骨形成、鈣磷代謝紊亂誘導血管固有細胞凋亡形成鈣化核、血管鈣化抑制物表達缺失、血管基質重塑[3]。CKD血管鈣化發病機制研究的不斷明確，為臨床更好的防治血管鈣化發生提供了依據。筆者現就CKD血管鈣化的中西醫研究進展作一綜述。

1 CKD血管鈣化的西醫發病機制

血管鈣化在CKD相關性心血管疾病的病理表現為內膜鈣化和中膜鈣化[4]。研究證明CKD的血管鈣化被認為是獨立于動脈粥樣硬化的血管中膜鈣化[5]。目前國內外研究發現CKD血管鈣化的機制主要為血管平滑肌細胞（SMC）病變、促進因素與抑制因素失衡兩個方面。

1.1 血管平滑肌細胞（SMC）病變 SMC參與血管鈣化的病變包括SMC凋亡和SMC表型改變。研究顯示凋亡的SMC的凋亡小體多種內在成分作為始動物質可導致鈣離子集聚、加速鈣化過程[6]。另一大鼠血管鈣化模型研究發現，血管中膜收縮型的SMC表型在各種致鈣化因素刺激下轉變為合成分泌型，從而進展為成骨樣細胞表型，同時該研究證實在CKD患者血管壁有大量鈣鹽沉積，使成骨關鍵的轉錄因子表達上調，SMC特異標志物—平滑肌肌動蛋白的表達下調[7]。這表明SMC向成骨樣細胞的轉分化可能是慢性腎衰竭血管鈣化的關節環節。

1.2 促進因素與抑制因素失衡

1.2.1 鈣化促進因素 CKD患者血清中主要可能存在以下因素：①高磷：高磷是尿毒癥血管鈣化的獨立危險因素，體外實驗[8]表明高磷能誘導SMC向成骨樣細胞轉分化和促進血管鈣化。②炎癥：反映慢性系統性微炎癥的CRP和 IL-6是CKD相關血管鈣化的危險因子，可能是氧化應激、高血糖、高血脂等多種致鈣化因素的共同作用通道[8]。③氧化應激：尿毒癥毒素可增強氧化應激反應，經過一系列過程，產生強烈的氫氧自由基[9]。有研究[10]表明外源性抗氧化劑能抑制SMC向成骨細胞轉分化，而過氧化氫能誘導SMC內的氧自由基增多而發生轉分化。

1.2.2 血管鈣化抑制因素 人體內存在天然的鈣化抑制因子，如胎球蛋白A（Fetuin-A）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、基質Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）、OPG/RANK/RANKL系統、焦磷酸鹽等[11]。這些鈣化抑制因子維持人體在正常情況下不出現異位鈣化，上述因子水平下降及功能缺陷可能參與CKD血管鈣化的發生。

2 CKD血管鈣化的中醫發病機制

中醫并無與血管鈣化對應一致的疾病。CVD屬中醫“脈”的范疇，歸心之所主，血管鈣化與心不主血脈有關，它作為與衰老伴行的退行性疾病，是血管老化的標志。而衰老的發生又與腎有關，《素問·上古天真論》：“夫八歲，腎氣實，……五八，腎氣衰，發墮齒槁，七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。[12]”所以，由于腎精（陰）不足，不上濟于心，則心失所養，易致心不主血脈，以上理論提示在CKD基礎上易于發CVD。對于血管鈣化中醫病機的認識，有不少醫家從痰濁、瘀血、熱邪的相互膠結，合而為病的角度來闡述。王清任《醫林改錯·積塊》曰：“血受熱則煎熬成塊”，指出熱邪致瘀。另一方面，痰癖互結，郁久可化熱，如《丹溪心法·中風》云：“濕土生痰，痰生熱，熱生風也”，《重訂通俗傷寒論》謂：“血瘀化熱”。

CKD是一個正氣漸損，邪毒漸盛，正邪相爭的過程，當出現腎功能不全時多有氣血運行不暢，血不行則瘀滯不通。現代醫學研究證明，CKD過程中普遍存在高凝狀態，其歸屬于中醫“血瘀”范疇，如血液微循環障礙、血管活性物質過度表達等[13-14]。李晉波[15]對39例閉塞性動脈硬化癥患者行多層螺旋CT檢查，發現血管鈣化在血瘀型發率為95.8%，表明血瘀是導致心血管事件發生的重要病理產物。

以上研究提示“血瘀”是血管鈣化的基本病機，而幾乎在CKD的各期，均伴有瘀血的形成，是臨床上治療CKD廣泛使用活血化瘀法的重要依據[16]。

3 CKD血管鈣化的西醫治療

高磷是誘導血管鈣化的關鍵因素，因此預防和治療高磷血癥是現階段臨床防治CKD血管鈣化的主要靶點[3]。KDGIO指南指出從CKD3期開始即應密切監測患者的血鈣、血磷及PTH水平。控制血磷極其重要，在磷結合劑中含鈣的磷結合劑與不含鈣的磷結合劑相比，其引起血管鈣化的危險性更高。另外，他汀類藥物可抑制磷誘導的血管平滑肌凋亡，從而抑制其鈣化，而臨床鈣磷及脂質代謝的調節不再一一贅述。以下僅論述使用維生素K、補充外源性BMP-7、Fetuin-A在防治血管鈣化中的作用。

3.1 維生素K 近年有研究中不斷得到證實，補充維生素K可以明顯影響鈣化程度[14]，較低的血漿維生素K1、低維生素K攝入與高水平動脈鈣化和高死亡率有關；臨床試驗中，發現補充維生素K1后，實驗者血管順應性、擴張性、內膜厚度的結果均優于對照組[17-18]；在動物實驗中，治療性維生素K2的補充減輕了血管鈣化，在透析患者中試驗，結果顯示補充維生素K2可以升高cGMP和骨鈣素含量[19]。以上研究提示，維生素 K的補充將會作為一種新的抑制血管鈣化的方法，至少可以改變鈣化中的危險因子，然而具體的治療方法和補充維生素K后可能出現的不良反應仍需要不斷地觀察和研究。

3.2 BMP-7 BMP-7在動物模型中能有效地抑制CKD發展，保持電解質平衡，抑制血管鈣化[20-21]。有研究[22]用BMP-7處理動脈粥樣硬化和慢性腎衰竭大鼠，結果顯示該大鼠模型血管鈣化的發生受到抑制。而另一研究[23]用重組人BMP-7干預高劑量活性維生素D處理的血管鈣化的大鼠模型，發現BMP-7能阻止血管鈣化的發生發展。以上研究均提示BMP-7可能在防治血管鈣化過程中發揮一定作用，但成熟的、有生物活性的BMP-7是通過信號蛋白的水解和各種不同位點的糖基 化作用而形成的，由于多種修飾，BMP-7成為一種異源性混合物，因此，生產大量有同源活性的重組BMP-7是非常困難的。

3.3 Fetuin-A Fetuin-A具有多重功能特征，在正常和病理過程中發揮著重要的作用。有研究[23]表明，Fetuin-A具有抑制炎癥因子、抑制冠狀動脈鈣化的作用。目前關于Fetuin-A純化及其免疫學活性的研究[25-26]已有所進展，但尚缺乏動物實驗及臨床應用的研究。

4 中醫治療

CKD基礎上的血管鈣化其基本病機為血瘀，故臨床治療的切入點多從活血化瘀入手[27]。王嵩[28]撰文指出從與AS形成相關的四個方面（①脂質浸潤；②血小板聚集和血栓形成；③炎癥反應；④血管平滑肌細胞增殖）來解釋活血化瘀藥對血管硬化的影響。郝旭雯[29]在動物實驗中運用具有活血化瘀作用的速效救心丸，發現其具有明顯抗脂質過氧化作用，可抑制動脈粥樣硬化的發生發展。林釤等[30]發現在CKD早期即開始活血化瘀治療，可修復損傷的血管內皮。趙玲瓏等[31]在腎動脈粥樣硬化家兔試驗中發現蟲草地黃活血湯可使實驗組家兔血清HDL提高，LDL降低，動脈硬化面積縮小。楊洪濤等[32]對糖尿病腎病心腦血管并發癥予以活血化瘀法治療，方選血府逐瘀湯加減，并指出糖尿病腎病心腦血管疾病病理多瘀結，且各期均存在血瘀機制，治療上化瘀散結治法應貫穿始終。江敬偉[33]通過在CKD透析病人運用活血化瘀法，發現其有緩解高凝狀態，控制血流的作用。

5 結語

雖然目前臨床對CKD并CVD的研究很多，但中西醫研究均存在的動物實驗模型單一，規模偏小，實驗質量令人擔憂；臨床研究中缺乏大規模的隨機雙盲研究，實驗設計的嚴謹性、可重復性差，并存在診斷標準及療效觀察標準不統一等問題。因此無論中醫、西醫在防治血管鈣化方面還需要進行更進一步的深入研究和探索。綜上所述，中西醫結合干預CKD并CVD具有博采眾長，揚長避短的優勢，中西結合將是抗血管鈣化的治療的發展方向。

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