從“毒損腎絡”學說探討慢性腎臟病診療的研究進展

摘要：慢性腎臟病發病率逐年上升，尋找有效的診療方案已成為當前相關領域亟待解決的現實問題?；凇岸緭p腎絡”學說的慢性腎臟病中醫藥防治具有良好的應用前景與科學研究價值。對近年來“毒損腎絡”防治的CKD診療臨床與基礎研究進行綜述，為序貫開展的相關學術研究提供前期工作基礎。

關鍵詞：毒損腎絡；慢性腎臟??；診療進展

中圖分類號：R256.5 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2017）02-0094-04

隨著慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患病率的逐年遞增，目前已造成嚴重的醫療負擔與社會經濟負擔，成為全球性健康問題[1]。尋找有效的CKD防治途徑與診療方案已成為專業領域亟待解決的臨床現實問題。近年來，隨著中醫藥“毒損腎絡”學說的不斷完善與延展，該學說已日益為專業領域所接受?，F就基于“毒損腎絡”學說探討CKD診療的臨床及基礎研究進展綜述如下，以期梳理當前研究現狀，并為序貫開展相關研究提供創新思路。

1 “毒損腎絡”的理論探討

盡管CKD病種其發病機制、病變進程不盡相同，但由于免疫反應介導所致凝血異常、炎性因子激活與釋放，進而造成腎臟血管內皮損傷，腎小球硬化與腎纖維化[2]，已成為腎臟病專業領域的共識。隨著腎臟微血管病理生理研究的深入及相關中醫病因病機的闡釋深入，為“毒損腎絡”概念的認識、延展及理論探討提供了更為廣闊的學術空間。

1.1 “毒損腎絡”概念的認識與延展

1.1.1 腎絡與腎臟微血管結構的相似性 絡脈“三維立體網絡系統”學說的提出，為腎絡與腎臟微血管結構概念的對接提供了可能—絡脈由經脈支橫別出，逐層細分，縱橫交錯，遍布全身，布散于臟腑組織間的網絡系統，形成外（體表-浮絡、陽絡）、中（肌肉之間-經脈）、內（臟腑之絡-陰絡）的空間分布規律，發揮行氣血、營陰陽的生理功能，是維持生命活動和保持人體內外環境穩定的網絡結構[3]。西醫學認為腎單位是腎結構和功能的基本單位，由腎小體和腎小管組成。腎小體中的毛細血管主要來自于腎動脈的分支，進入腎小體后分為4～5初級分支，這與絡脈支橫別出，逐層細分，隨絡脈不斷分支，絡體細窄迂曲的結構特點相似。各初級分支形成許多吻合分支的毛細血管袢，與絡病學說所謂末端孫絡間纏袢構成循環通路相吻合。故而，可以認為腎臟微血管結構隸屬于腎絡龐大絡脈網絡的一部分，是循行于腎臟的經脈分出的網絡分支，作為腎臟結構與組織功能的重要組成部分，腎絡具有運行氣血、輸布精微的功能特點的同時，又轉運組織代謝廢物，通過腎臟的氣化作用，轉為濁液排出體外[4～5]。

1.1.2 慢性腎臟病毒邪概念的認識 中醫學領域，毒的內涵和外延極為豐富，對機體產生毒性作用的各種致病因素，皆可稱之為“毒邪”[6]。毒邪既是造成臟腑經絡、氣血陰陽嚴重損害的致病因素，亦是指多種原因導致臟腑功能紊亂、氣血運行失常，機體代謝產物所化生的具有纏綿難治特征的病理產物。因此，凡是對機體有嚴重傷害，影響機體正常代謝的不利因素，造成機體陰陽失衡，無論是來自外界還是來自體內，都稱之為“毒”。針對慢性腎臟病，外感六淫、內傷七情、飲食不節、起居無常等因素所致正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血滯，久病入絡，均可視為CKD之“毒邪”[7]。在CKD進程中所產生血瘀、水濕、痰濁等病理產物以及風邪等誘發因素，長期存在，會進一步造成腎臟的病理損傷，而這種病理損傷常導致結構性損傷，而被損傷的結構即是腎絡。

2 毒邪致病特征具有臨床差異性

盡管慢性腎臟病病程長、病情復雜，不同階段病性、病位不同，但其發生發展及演變具有規律性，即皆以臟腑功能失調，正氣虧虛，腎絡虛損為基礎，外感風邪之氣入絡，痰濁瘀毒互結，脈絡氣機郁滯[8]。

2.1 風伏腎絡為病 “風為百病之長”，“風邪上受，首先犯肺”，故而風邪致病常以肺系癥狀為先。同時，兼夾他邪為患，且表虛則衛外不固，腠理疏松，風邪每易乘虛而襲。吳喜利等[18]指出，慢性腎小球疾病遷延反復，每因外感風邪而內外相招，同氣相求。疾病常由風邪誘發，內有臟腑功能虛損，內外相因，致氣血乖戾，三焦障礙，水谷精微外泄，濕濁水毒內壅，繼而形成血瘀、濕熱、濕濁之標實；標實又礙氣化，以致虛虛實實之證。故而“風伏腎絡”乃病位于腎絡，病因為風邪內統之寒溫、燥毒，隨人體陰陽偏盛偏衰而發作成病，具穿透之能，引邪聚毒，傷于腎之膜原，伏于腎絡[9]。

2.2 濕熱為患腎絡 濕熱為患，亦損腎絡。或得于外感，或者食飲不節，水濕不化，郁久化熱成毒而致。于表，濕毒外受，或阻礙氣化，則氣滯痰阻血瘀；或濕毒外受，化熱傷絡，則迫血妄行。于里，脾腎虧虛，濕毒泛溢，郁久則化熱生瘀，形成瘀血、出血之證[10]。

2.3 痰濁郁阻腎絡 徐進秀等[11]指出痰濁系臟腑氣血不和、津液代謝失常之產物，故痰濁本于氣血，氣血來源于水谷精微化生。故而痰濁郁阻，多以脾腎氣虛、脾腎陽虛為主，標實以水濕濁痰，瘀毒互結為病[12]。津血同源，痰瘀相關，痰瘀互結，郁久腐化，久則凝聚成毒，形成痰瘀毒相互交結的病理局面。各種原因所致臟腑失調，水津不布，氣血失運，聚成痰濁，痰性重濁黏滯，壅滯脈道，血行遲滯，而成瘀血，痰瘀毒互結，遷延不愈，反復發作，形成惡性循環。

2.4 瘀痹腎絡為病 牛麗娜等[13]認為，慢性腎臟病久治不愈，多有絡病存在，久致腎絡損傷，腎臟虛損，腎用失職，氣化不利，氣血運行不暢，血行遲滯而成瘀，津液輸布失司，致腎絡痹阻不通，脈絡失養、水停成痰，氣虛血瘀、痰瘀互結，相互影響，疾病進一步纏綿難愈，具有“久病入絡”、“久病必瘀”之發展過程。

3 基于“毒損腎絡”學說的臨床證治

近年來，“毒損腎絡”學說的臨床應用取得了長足的進步，明確了腎絡病證的核心特征及用藥原則。中醫藥相關領域亦基于“毒損腎絡”學說根據病因、不同階段的CKD疾病制定了針對性中醫治療方案。

3.1 腎絡病證的核心特征與用藥原則 由于腎絡病證的核心病機系絡脈病變由絡氣虛滯始動，漸進性由功能性向器質性進展，最終以絡脈瘀阻則為結局[14]，而“毒損腎絡”的核心表現以疼痛、麻痹、癥積、水腫、出血等為核心。基于腎絡的系統性及腎病從絡論治的治療原則，臨證當從整體出發，根據周身血瘀脈阻與腎內絡瘀的各自特點與相互聯系，靈活用藥[15]。因此，其臨床用藥及配伍規律多體現下述特點，即針對風邪、痰濁、血瘀、水濕等病理因素，重視祛邪通絡，“去菀陳莝”，多選用辛溫通絡、辛潤通絡、辛香通絡、蟲蟻搜絡之品；同時合理扶正理虛、養臟和絡，通過調理臟腑氣血陰陽，氣機升降出入，以助通絡，宜選補氣通絡、辛甘通補、滋潤通絡等藥物[16]。

3.2 專病治療

3.2.1 慢性腎小球腎炎 余立敏[17]認為毒損腎絡與腎虛糾結系慢性腎小球腎炎蛋白尿、血尿遷延的主要原因，提出從“腎虛毒損”治療慢性腎炎蛋白尿、血尿的觀點。強調臨床治療除補腎益腎，尚應注意滌除火熱、瘀血和濕濁所化之毒邪。對于毒邪的清除，提出合理使用解毒、攻毒及排毒藥的治療思路。解毒藥以清熱解毒藥為主，如金銀花、連翹、板蘭根、蒲公英、紫花地丁、重樓、百花蛇舌草等。攻毒藥以祛邪藥中之重、猛之品。如清熱瀉火之黃芩、黃連、山梔、龍膽草等；化濕利水之蒼術、厚樸、車前子、豬苓等；活血化瘀之桃仁、山甲、水蛭、土鱉蟲、虻蟲等。排毒藥即如麻黃、大黃、車前子等，使邪有出路，從皮毛、二便而出。

3.2.2 糖尿病腎病 董晗碩[18]總結名中醫糖尿病腎病學術經驗，指出“毒損腎絡”系中醫消渴病理論基礎結合現代中西醫學最新理論，針對臨床治療難點和重點提出的?；静C為腎元虧虛，毒損腎絡，病性本虛標實、氣陰虧虛為本；痰濕、濁毒、瘀血等為標實之證。早期表現為氣陰兩虛，逐漸腎體虛損勞傷，腎用失司，氣血俱傷，脈絡瘀阻，濕濁瘀血內蘊化毒；毒邪是主要矛盾，貫穿消渴腎病始終。臨床常以解毒通絡保腎及解毒通絡調肝法為主，[HJ2mm]辨證施治并佐以辛味藥治療。以大黃，黃芪，桑寄生，丹參，紅花，澤蘭等為常用藥物。同時，重視病機變化，強調保腎為主，酌用山茱萸、枸杞子、覆盆子、金櫻子、芡實、鹿角膠等滋陰補腎，收斂固澀；白茅根、黃芩、連翹、蒲公英等清解濕熱，化濁解毒；水蛭、地龍、僵蠶等蟲藥以活血祛瘀、解毒通絡。

3.2.3 狼瘡性腎炎 姜兆榮等[19]認為狼瘡性腎炎的基本病機特點為本虛標實，本虛為氣血陰陽，五臟虧虛，以腎為根本；標實多為血瘀、痰瘀、濕阻、濁毒內生等，病機核心是毒損腎絡。針對狼瘡性腎炎的臨床特點，應重視肝腎陰虛、腎失封藏、毒損腎絡病機，并以此病機為依據，確立補腎解毒通絡法。但該治法并非惟一療法，應結合中醫辨證正確認識和理解毒邪在狼瘡性腎炎的不同病機變化，隨證治之以期提高臨床診療水平。

3.2.4 乙型肝炎病毒相關性腎炎 劉芳等[20]認為乙肝病毒具有強烈傳染性，屬于中醫“毒”范疇，相當于“疫毒”、“濕熱之毒”。腎病日久，腎絡氣血虧虛，氣血運行無力，導致乙肝病毒濕熱疫毒乘虛侵及腎絡，導致腎絡瘀阻、毒瘀互結，形成毒滯腎絡之證。臨床治療多采取分期分階段論治，如李甜甜[21]等認為，疾病早期多為初感濕熱疫毒，熱毒浸淫，治以清熱利濕解毒，同時兼顧疫毒易損肝腎，致絡脈損傷瘀血內阻，配以涼血化瘀通絡，方用茵陳蒿湯合大黃蟄蟲丸加減。常用茵陳、青蒿、熟大黃、炒桅子、土鱉蟲、水蛙、地龍、羚羊角粉、白芍、桃仁、柴胡、黃芩、牡丹皮等；中期，濕熱留戀，瘀阻腎絡，脾腎氣虛，當標本兼治，補脾益腎，活血化瘀，清熱利濕，常用黃芪、丹參、柴胡、炒白術、黃芩、補骨脂、益智仁、山藥、鬼箭羽、熟大黃、山茱萸、白花蛇舌草等；穩定期，濕熱毒邪已解，脾腎虧虛，當補脾益腎，常用菟絲子、韭菜子、炒白術、制附子、補骨脂、五味子、黨參、鹿角霜、生黃芪、丹參、萹蓄、鬼箭羽等；晚期，失治誤治或疾病進展，氣血陰陽俱虛，濁毒內擾，腎失氣化封藏，脾失運化，治以補益脾腎或陰陽雙補，瀉濁解毒，臨床多用真武湯（脾腎陽虛）或濟生腎氣丸（陰陽俱虛）合蘇葉黃連湯、加熟大黃、積殼、茯苓、槐花、竹茹、炙把葉等。

3.2.5 慢性腎衰竭及腎移植 于敏等[22]基于“毒損腎絡”病機理論，結合慢性腎衰竭微炎癥狀態的發生機制，理解 “毒邪”與微炎癥的關系及慢性腎衰竭進程中的作用病機，指出慢性腎衰竭微炎癥狀態是毒損腎絡的病理基礎，微炎癥狀態與“毒隨邪生、變由毒起、毒損腎絡”觀點相一致，治療當從毒邪立論的思路與方法。張琳等[23]強調對于上述微炎癥狀態之解毒，凡能消除產生毒邪的原因，依靠臟腑功能化解毒邪，或通過扶助正氣提高臟腑自身解毒功能，從而祛除毒邪。臨床降逆泄濁可用蘇葉黃連湯、吳茱萸湯、溫脾湯加減；利尿泄濁常用五苓散、濟生腎氣丸加減；升清降濁則常用葛根、枳殼、荷葉、大黃、升麻、柴胡、桔梗、川牛膝等；和胃泄濁則以黃連溫膽湯加減。同時兼顧脾胃調理，常用方如平胃散、藿樸夏苓湯、半夏瀉心湯加減。對于中晚期慢性腎衰竭則遵循⑴蕩滌腸胃，濁毒外排；⑵強調腑氣通暢，以利氣機升降；⑶積極防止濁毒竄擾，上亂神明；⑷和調氣血，助運氣化，以保腎排毒。同時，針對慢性腎衰竭常見并發癥腎性貧血，亦提出著眼“毒瘀腎絡為病”的中醫診療觀點，認為腎性貧血具有腎絡失榮、腎絡損傷、腎絡瘀阻的特征，臨床治法強調補脾益腎，解毒泄濁，氣血雙調，養血祛瘀諸法合理應用，并酌加血肉有情之品及蟲蟻搜剔藥物，以精血同補，消補兼施，并搜剔腎絡伏邪，清除絡中邪毒[24]。而在腎移植臨床實踐中，則可基于“毒損腎絡”學說積極防治藥物腎毒性，如王耀獻等[25]針對環孢素A腎毒性防治，認為治療當以通絡解毒為法，采用傳統中醫辨證論治方法，使用復方如參麥、復方丹參合劑等，亦可單味中藥如人工蟲草、人參總皂苷、雷公藤多苷片、丹參酮II A等口服治療。

4 “毒損腎絡”相關基礎研究

隨著“毒損腎絡”學說在學術理論、臨床實踐中所取得的進展為專業領域所認同。相關基礎研究在數理分析、機制闡釋等多方面亦逐步開展，方興未艾。

4.1 信息挖掘分析研究 牛麗娜[26]收集專業學術期刊1990年9月—2013年9月從絡論治慢性腎臟病相關中醫研究文獻398 篇，按原發性腎小球腎炎、原發性腎病綜合征、IgA 腎病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等5個具體疾病，對符合標準的臨床類文獻進行分類，建立Excel數據庫，對從絡論治上述5種疾病的常用藥物進行頻數分析。研究結果指出，從絡論治原發性腎小球腎炎常用藥物依次為茯苓、地龍、丹參、黃芪、川芎、烏梢蛇、車前子、水蛭、澤瀉、白術；原發性腎病綜合征常用藥物依次為麻黃、茯苓、甘草、白術、生姜、川芎、澤瀉、羌活、附子、山藥；IgA 腎病常用藥物依次為山萸肉、黃芪、熟地、丹皮、澤瀉、山藥、茯苓、丹參、白花蛇舌草、梔子；糖尿病腎病常用藥物依次為茯苓、山萸肉、山藥、黃芪、熟地、澤瀉、丹皮、丹參、白術、當歸；慢性腎衰竭常用藥物依次為大黃、丹參、茯苓、黃芪、山藥、澤瀉、當歸、白術、生地、山萸肉。李蘋[27]以糖尿病腎病中醫藥數據庫為平臺，對100例糖尿病腎病患者病例資料進行相關數據系統地收集，利用SPSS軟件進行數據挖掘，分析糖尿病腎病辨證規律、病因病機規律及臨床用藥規律。結果提示入選糖尿病腎病病例以脾腎氣虛、毒瘀互結型和氣陰兩虛、毒瘀互結型居多，臨床用藥以黃芪、女貞子、川牛膝、水蛭、僵蠶、石韋、白茅根、公英等頻率較高，多屬補氣、補陰、活血通絡藥及清熱利濕類中藥。

4.2 干預作用機制闡釋

4.2.1 抑制腎臟微炎癥狀態 奚悅[28]證實中藥復方三黃糖腎康顆?？捎行Ц纳铺悄虿∧I病患者臨床癥狀及24 h尿微量蛋白排泄，但對肝腎功能無顯著性影響。同期基于糖尿病腎病模型大鼠干預的機制闡釋研究結果表明，三黃糖腎康顆粒對糖尿病腎病的防治機制可能與抑制NF-κB通路、MCP-1及其受體CCR2結合，實現微炎癥狀態調控具有密切關聯。

4.2.2 干預固有細胞病變 孫曉波[29]研究證實，中藥復方益糖康可抑制糖尿病腎病大鼠24 h尿蛋白排泄，降低血肌酐及尿素氮水平。其作用機制與促進腎小球固有組成部分足細胞重要功能性蛋白nephrin 的表達，維持腎小球濾過屏障完整性及抑制VEGF過度表達，避免固有成分血管內皮細胞成管及血管新生所致的血管異常高通透性有關。

4.2.3 延緩腎臟纖維化進程 張鵬凱[30]證實益腎解毒通絡膠囊可改善糖尿病大鼠腎功能，減少24 h尿蛋白排泄，延緩腎臟病理改變進程，抑制腎臟肥大與高濾過狀態，其作用機制與降低腎組織CTGF、FN表達，減輕腎臟細胞外基質過度積聚，進而延緩腎臟纖維化進程。依秋霞[31]亦證實復方益氣解毒活絡通過抑制TGF-β1表達，進而減緩腎小球硬化進程。

4.2.4 調控腎臟微血管新生 生生[32]觀察基于“毒損腎絡”針對性復方益氣解毒活絡方對早期糖尿病腎病模型大鼠干預效應，研究結果表明，益氣解毒活絡方可有效降低早期糖尿病腎病模型大鼠血糖、糖化血紅蛋白、尿微量白蛋白、血清β2-微球蛋白、尿素氮水平，改善腎臟病理變化，其作用機制與通過調控VEGF、Ang-2 及 Tie-2表達，抑制由VEGF介導的腎組織微血管新生、促進血管成熟、降低通透性有關。

5 小結

綜上所述，近年來“毒損腎絡”學說在理論探討、臨床應用及基礎研究等方面均取得了長足進步，為后續基于“毒損腎絡”學說防治慢性腎臟病的學術研究開展及臨床應用拓展奠定了豐富的前期工作基礎。但仍應看到，當前的“毒損腎絡”學說體系，特別是慢性腎臟病領域的應用與研究仍有待進一步完善，如研究病種，多集中于糖尿病腎病，其研究領域及深度仍有待拓展平衡；學術研究內容，特別是基礎研究領域仍待豐富，特別是機制闡釋中信號通路干預調控仍有待深入。此外，隨著“大數據”時代的到來及中醫規范化的推廣，基于先進數理研究方法，開展信息挖掘亦是今后完善“毒損腎絡”學說體系的重要途徑與手段。

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（收稿日期：2016-11-04）