慢性腎臟病胰島素抵抗的發病機制、治療策略及中藥的干預作用

吳薇+楊晶晶++萬毅剛+涂玥++石格++韓文貝++劉不悔++姚建

[摘要]腎臟是胰島素的靶器官，具備豐富的胰島素受體，其中，腎臟固有細胞，如腎小球足細胞、內皮細胞、系膜細胞以及腎小管、集合管上皮細胞都是胰島素高度敏感的效應細胞，其結構和功能的異常與胰島素及其受體活性密切相關。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者存在全身或腎組織胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。IR既是CKD致病因素，又是其進展的機制之一。CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪細胞的局部因素；其發病機制涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應的腎臟固有細胞，如足細胞、系膜細胞和腎小管、集合管上皮細胞。IR相關信號調控途徑包括胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/絲氨酸蘇氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）通路、單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）通路、核因子（nuclear factor，NF）κB通路以及絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是腎小球足細胞IR的主要信號調控途徑，干預其活性就可以改善足細胞損傷。臨床上，一些經典的口服降糖藥和利尿劑，如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等，還有一些單味中藥的提取物，如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等可以干預胰島素及其受體活性以及IR相關信號調控途徑，改善IR，緩解CKD進展。總之，基于CKD腎臟固有細胞IR信號調控途徑的相關藥理學研究是今后的發展方向之一。

[關鍵詞]慢性腎臟病； 中藥； 胰島素抵抗； 發病機制； IRS1/PI3K/Akt2信號通路

腎臟是胰島素（insulin）的靶器官，具備豐富的胰島素受體，其中，腎臟固有細胞，如腎小球足細胞（podocyte）、內皮細胞、系膜細胞以及腎小管、集合管上皮細胞都是胰島素高度敏感的效應細胞，其結構和功能的異常與胰島素及其受體活性密切相關[1]。近年的研究表明，對于慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）或相關疾病（高血壓、糖尿病、肥胖等）的患者，其全身或腎組織存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[23]。經典的IR是指胰島素外周靶組織對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致生理劑量的胰島素產生低于正常的生理效應[4]。2005年，德國學者Becker等報道[5]，CKD 1期患者穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMAIR）升高，存在IR，這就是所謂的“腎胰島素抵抗綜合征（renal insulinresistance syndrome，RIRs）”；2012年，美國學者Pham等報道[6]，4 680例非糖尿病性CKD患者的腎小球濾過率、空腹胰島素以及胰島素敏感指數有明顯的相關性；2013年，我國學者Chen等報道[7]，即使是正常體重的2 142例非糖尿病性CKD人群，HOMAIR與腎小球濾過率也有明顯的相關性；2015年，日本學者Hosoya等報道[8]，200例腎小球濾過率下降的非糖尿病性CKD 25期患者，其HOMAIR明顯升高。因此，國內外的學者認為，IR既是CKD致病因素，又是其進展的機制之一。臨床上，一些經典的口服降糖藥和利尿劑，如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等[9]，還有一些單味中藥的提取物，如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等[10]可以干預胰島素及其受體活性以及IR相關信號調控途徑，改善IR，緩解CKD進展。

1慢性腎臟病IR的致病因素

CKD患者IR的致病因素包括全身性因素，如周圍血循環中尿毒癥毒素、活性維生素D3缺乏以及腎性貧血等。此外，CKD患者體內的炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）α和白介素（interleukin，IL）6的過度產生也可以引起全身性IR[11]。

1985年，MacCaleb等借助尿毒癥患者血清干預的大鼠脂肪細胞而發現血中胰島素信號受到抑制，從而，證實尿毒癥毒素與全身性IR之間存在聯系[12]；近年，D′Apolito等發現，慢性腎衰竭模型鼠血清尿素通過介導胰島素靶器官氧化產物的活性而引起全身性IR[13]；Koppe等報道[14]，血中蛋白結合型的尿毒癥毒素pCresy1 sulfate（PCS）可能是CKD患者出現全身性IR的致病因素；作者用PCS干預小鼠，使其體內PCS達到人類CKD患者的同等水平，再予胰島素刺激，觀察全身性IR的程度；結果顯示，經胰島素刺激后的模型鼠肌肉組織中絲氨酸蘇氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）磷酸化水平低下，其原因與絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）家族的細胞外信號調節激酶（extracellular signalregalated kinase，ERK）磷酸化亢進有關。這些信號分子的變化規律在培養的肌肉細胞C2C12細胞株中也得到確認。Garland報道[15]，CKD 35期患者異常升高的HOMAIR與其血磷調節因子（fibroblast growth factor，FGF）23以及動脈鈣化相關。日本學者Hosoya等發現200例伴有RIRs的CKD患者，其血清醛固酮濃度與HOMAIR水平相關，給予醛固酮拮抗劑（安體舒通）治療，可以改善患者全身性IR。這些結果說明，CKD患者的血清醛固酮水平與全身性IR密切相關[8]。對于5/6腎切除的大鼠腎衰竭模型，給予安體舒通干預，也可以改善全身性IR，其機制可能與安體舒通抑制脂肪細胞胰島素信號通路有關[8]。

在CKD患者IR的致病因素中還有局部因素。CKD患者的肌肉、脂肪細胞中會出現局部性IR。鋅結合α2糖蛋白（zine α2glycoprotein，ZAG）是由脂肪組織合成、分泌的糖蛋白，可以作用于脂肪細胞而引起脂肪酸分解亢進和脂肪酸合成抑制。Pelletier等報道[16]，用腎衰竭患者的血清刺激5/6腎切除的大鼠和小鼠的脂肪細胞，模型鼠脂肪組織內ZAG表達上調，脂肪組織萎縮。即使在人類腎衰竭患者的脂肪組織內，其ZAG表達水平也明顯升高。這說明ZAG可能是CKD患者脂肪組織局部性IR的致病因素。Thomas等發現，肌肉細胞膜上表達的信號調節蛋白（signal regulatory protein，SRP）α在腎衰竭小鼠的肌肉組織中表達亢進，其機制與胰島素受體信號分子磷酸化過程被抑制有關[17]。這說明SRPα可能也是CKD模型鼠肌肉組織局部性IR的致病因素。

吳薇等：慢性腎臟病胰島素抵抗的發病機制、治療策略及中藥的干預作用2慢性腎臟病IR的信號調控途徑

CKD患者IR的發病機制及其信號調控途徑涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應的腎臟固有細胞，如足細胞、系膜細胞和腎小管、集合管上皮細胞等[18]。

21腎小球IR信號調控途徑包括足細胞、內皮細胞和系膜細胞在內的腎小球固有細胞都是胰島素的效應細胞，其中，足細胞是胰島素高度敏感的細胞。研究表明，對于胰島素受體敲除的小鼠，其足細胞凋亡亢進，足突融合，基底膜增厚，腎小球硬化和白蛋白尿明顯加劇[19]。因此，胰島素是維持足細胞結構和功能的必備激素。Hale等報道[20]，在生理狀態下，胰島素可調節足細胞血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，而VEGF在調節腎小球毛細血管襻結構和腎小球濾過功能上發揮著重要作用，因此，胰島素是通過介導VEGF而調節腎小球功能的；在病理狀態下，過多的胰島素不僅會加劇CKD患者尿白蛋白漏出，而且，促進足細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶高表達，導致足細胞氧化應激損傷[21]。這可能是CKD患者高胰島素血癥誘導足細胞IR的發病機制之一。

足細胞IR的信號調控途徑還與胰島素信號通路中去磷酸化酶Src homology2 domaincontaining phosphatase1（SHP1）有關。SHP1和胰島素受體結合，抑制酪氨酸磷酸化，引起足細胞IR。Drapeau等發現，Akita小鼠足細胞SHP1表達亢進，在高血糖環境下，SHP1表達上調，這可能是糖尿病足細胞IR的發病機制之一[22]。此外，腎小球的炎癥反應與足細胞IR的關系也受到關注。核苷酸結合寡聚化結構閾蛋白2（nucleotidebinding oligomerization domaincontaining 2，NOD2）作為自然免疫的胞內模式識別受體，可以識別細菌細胞壁上的胞壁酰二肽而誘導胞內免疫應答。研究表明，NOD2通過免疫機制介導腎小球損傷，引起腎功能下降。Du等發現，對于體外培養的足細胞，NOD2高度活化以及胰島素受體下游的胰島素受體底物1（insulin receptor substrate，IRS1）絲氨酸殘基磷酸化亢進，可以導致胰島素信號通路中酪氨酸殘基磷酸化被抑制而出現IR；對于NOD2敲除的動物模型，無論是高脂喂養的小鼠，還是鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的糖尿病小鼠，其足細胞損傷都能得到改善[23]。這說明足細胞IR的發病機制與NOD2及其基因表達密切相關。

據報道[24]，腎組織內胰島素信號調控途徑在受體后水平包括下述共同的關鍵步驟：胰島素與靶細胞表面胰島素受體結合，在酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）參與下，使IRS1磷酸化，進而，啟動其下游的各條信號通路，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/Akt通路、MAPK通路、核因子（nuclear factor，NF）κB通路、葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）通路以及單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2信號通路活性低下被認為是足細胞發生IR的重要環節之一[25]，因而，被國內外學者高度關注。具體而言，當足細胞外胰島素信號通過胰島素受體和IRS1傳遞到細胞內以后，磷酸化的IRS1激活PI3K，進一步將磷脂酰肌醇4，5二磷酸[phosphatidylinositol（4，5）bisphosphate，PIP2]轉化成磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸[phosphoinositide（3，4，5）triphosphate，PIP3]，PIP3再使其下游的Akt磷酸化。若上述信號轉導途徑受阻，尤其是關鍵信號分子（IRS1，PI3K，Akt）磷酸化水平降低就可造成IRS1/PI3K/Akt信號通路活性低下而促使足細胞發生IR[26]。更為重要的是，對于CKD動物模型而言，2013年，Canaud等發現Akt亞型——Akt2與足細胞損傷密切相關，Akt2敲除的小鼠會出現明顯的蛋白尿、足突融合、足細胞凋亡以及nephrin表達下調[27]。也就是說，足細胞的結構和功能必須由胰島素維持，若腎組織出現IR，其IRS1/PI3K/Akt2信號通路活性低下，尤其是Akt2磷酸化水平下降可以直接導致足細胞損傷（圖1）。在細胞形態方面，表現為足細胞肥大，細胞骨架破壞，足突融合，足細胞凋亡、脫落等；在細胞功能方面，表現為足細胞間裂隙膜（slit diaphragm，SD）關鍵結構分子（nephrin，podocin，neph1，CD2AP等）表達下降和分布失衡。簡言之，IRS1/PI3K/Akt2通路是CKD腎小球足細胞IR的主要信號調控途徑，干預其活性就可以改善足細胞損傷。此外，對于系膜細胞而言，胰島素也是通過激活IRS1/PI3K/Akt信號通路而促進系膜細胞增生或抑制其凋亡的[18]。

22近端腎小管IR信號調控途徑在近端腎小管、髓袢上升粗段、遠曲腎小管以及腎皮質集合管，胰島素能直接促進

鈉離子的重吸收。研究表明，近端腎小管、集合管上皮細胞也是胰島素高度敏感的細胞。Tiwari等發現近端腎小管胰島素特異性受體缺損的小鼠會出現輕度的耐糖量異常和IR，這種小鼠腎臟中的葡萄糖6磷酸酶（glucose6phosphatase，G6P）表達亢進而使葡萄糖生成過量[28]。對于近端腎小管上皮細胞而言，胰島素誘導的信號通路不同于腎小球足細胞和系膜細胞，主要是指IRS2/PI3K引起Akt磷酸化的信號級聯反應，也就是IRS2/PI3K/Akt信號調控途徑[29]。此外，集合管上皮細胞也會出現類似的胰島素受體變化和IR[30]。

3慢性腎臟病IR的治療策略

研究表明，口服降糖藥——噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）在臨床上可以改善IR。ADOPT研究針對4 351例無藥物治療史的2型糖尿病患者，使用羅格列酮（rosiglitazone）或二甲雙胍（metformin）或格列本脲（glyburide）分別進行干預，觀察IR與CKD進展的關系以及藥物的干預作用。結果表明，IR是CKD進展的因素之一；對于白蛋白尿的抑制作用，羅格列酮優于二甲雙胍；對于腎小球濾過率的改善作用，羅格列酮優于格列本脲[9]。有關TZD藥理研究的結果提示，TZD能夠活化過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ，升高血中脂連素水平，改善組織IR[31]。Basturk等報道[32]，羅格列酮能夠改善30例非糖尿病CKD患者HOMAIR和低下的TNFα水平。Samuelsson等將PPARα和PPARγ的雙重激動劑——替格列扎（tesaglitazar）給予30例CKD患者；作者發現，替格列扎可以改善患者HOMAIR和異常升高的高密度脂蛋白和低水平的中性脂肪，但是，長期給藥對患者心血管事件和腎臟生存率的影響尚不清楚[33]。此外，令人驚訝的是，鹽皮質激素受體拮抗劑——安體舒通也可以改善25期CKD患者的IR[8]。

臨床流行病學資料表明，CKD患者血中低下的維生素D（vitamin D，Vit D）水平與HOMAIR升高是相關的。因此，對于CKD患者，提倡補充Vit D。對于健康的老年人群，補充Vit D不僅可以抑制糖尿病的并發癥，還可以改善接受血液透析的CKD患者胰島素分泌水平和敏感性[34]。然而，與此相矛盾的是，Petchey等用Vit D制劑——膽骨化醇（cholecalciferol）干預CKD 34期患者6個月，其IR沒有得到改善[35]。PieraHaces等聯合使用25羥基VitD 和帕立骨化醇（paricalcitol）干預接受血液透析的CKD患者，其HOMAIR的水平也沒有得到改善[35]。

胃饑餓素（ghrelin）是日本學者新近發現的消化道多肽，具有增強食欲、抗衰老、抗氧化以及保護臟器的作用。目前，針對慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病以及神經性食欲減退癥患者正在進行胃饑餓素有效性和安全性的相關臨床試驗。初步結果表明，血中胃饑餓素水平與胰島素敏感性呈正相關；對于接受血液透析的CKD患者，給予胃饑餓素（12 μg·kg-1）口服，1周后，患者的食欲和生活質量得到改善；對于非血液透析的CKD患者，無活性的胃饑餓素水平明顯上升，相反，有活性的胃饑餓素水平明顯低下[36]。此外，CKD患者的胃饑餓素水平與IR高度相關。給予胃饑餓素干預，不但能改善CKD患者IR相關的食欲減退，而且，可以提高CKD患者的生存率[37]。

4中藥對IR相關信號通路的干預作用

研究表明，除外IRS/PI3K/Akt信號調控途徑，在不同的組織或細胞中，IR相關信號通路還包括AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等[18]。一些單味中藥的提取物可以在體內外干預IR相關信號調控途徑，改善不同組織或細胞的IR。

Huang等通過棕櫚酸刺激血管內皮細胞而建立IR細胞模型，以葛根提取物——葛根素（puerarin）進行干預；結果顯示，葛根素可以干預棕櫚酸誘導的IRS1磷酸化，影響胰島素信號通路活性，改善血管內皮細胞IR[38]。Hwang 等發現，葛根素還能夠激活上皮細胞中PI3K/Akt和AMPK通路，促進胞內一氧化氮合成，改善IR[39]。此外，對于STZ誘導的C57BL/6糖尿病小鼠模型，葛根素可以激活PI3K/Akt通路，抑制胰島β細胞凋亡，改善模型鼠IR[40]。Song等發現，對于高脂飲食誘導的C57BL/6J糖尿病小鼠，大黃提取物——大黃素（emodin）可以抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ表達，激活AMPK通路，改善肌肉和肝臟組織的IR[41]。Chen等發現，大黃素還能夠激活胞內AMPK和PPARγ通路，促進脂聯素聚集，改善脂肪細胞IR[42]。王會玲等選擇12只6月齡雌性db/db糖尿病小鼠和6只同代同齡野生型小鼠，用黃連提取物——小檗堿（5 mg·kg-1·d -1）經腹腔注射干預6只模型鼠，其他6只模型鼠和6只野生型小鼠作為對照而接受同等體積生理鹽水腹腔注射；干預21 d后，作者發現，小檗堿可使模型鼠HOMAIR得到改善，其作用機制與改善骨骼肌AMPK磷酸化水平，提高AMPK信號通路活性相關[43]。Na等發現，姜黃提取物——姜黃素（curcumin）能夠干預肝激酶B1/AMPK信號通路，增加游離脂肪酸和葡萄糖的氧化分解，改善肌肉組織的IR[44]。Yekollu等發現，對于ob/ob小鼠，姜黃素能夠抑制NFκB/RelA的結合，干預NFκB信號轉導，改善肝臟和脂肪組織炎癥相關性IR[45]。戚琛曄等采用胰島素體外誘導培養法建立HepG2肝細胞IR模型，并且，以梔子提取物——梔子苷（geniposide）進行干預；作者發現，梔子苷通過調節胞內GLUT4蛋白的表達水平，增加HepG2肝細胞對外源性胰島素的敏感性，改善肝細胞IR[46]。Zou等報道[47]，黃芪多糖（astragalus polysaccharides）可激活AMPK信號通路，增加肝糖原的合成和骨骼肌葡萄糖的轉運，提高胰島素敏感性，促進葡萄糖吸收，改善肝臟和骨骼肌IR。Mahmoud等報道[48]，槲皮素（quercetin）可通過降低TNFα和C反應蛋白水平而抑制NFκB信號通路活性，改善STZ誘導的糖尿病大鼠的IR。總之，單味中藥提取物葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素、梔子苷、黃芪多糖以及槲皮素等通過不同的IR相關信號通路對組織或細胞IR產生一定的干預作用。盡管如此，基于CKD腎臟固有細胞IR信號調控途徑的相關藥理學研究還很匱乏。尤其需要強調的是，這些提取物對CKD患者IR的臨床療效還缺乏直接的證據。

綜上所述，CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪細胞的局部因素；其發病機制涉及腎小球、近端腎小管、集合管以及相應的腎臟固有細胞，如足細胞、系膜細胞和腎小管、集合管上皮細胞。IR相關信號調控途徑包括IRS/PI3K/Akt通路、AMPK通路、GLUT4通路、NFκB通路以及MAPK通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是腎小球足細胞IR的主要信號調控途徑，干預其活性就可以改善足細胞損傷。臨床上，一些經典的口服降糖藥和利尿劑，如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安體舒通等，還有一些單味中藥的提取物，如黃芪多糖、槲皮素、葛根素、大黃素、小檗堿、姜黃素以及梔子苷等可以干預胰島素及其受體活性以及IR相關信號調控途徑，改善IR，緩解CKD進展。基于CKD腎臟固有細胞IR信號調控途徑的相關藥理學研究是今后的發展方向之一。筆者團隊的前期研究表明，對于高脂飼料聯合STZ誘導的糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）模型鼠，其蛋白尿和IR相關指標明顯異常，足細胞肥大，足突融合以及腎組織nephrin蛋白表達下調，此外，模型鼠腎組織內IRS1，PI3K，Akt2蛋白磷酸化水平異常；一定劑量的黃蜀葵花制劑——黃葵膠囊（Huangkui capsule，HKC）或胰島素增敏劑——羅格列酮對IR和足細胞損傷都有改善作用，其機制與干預IRS1/PI3K/Akt2信號通路活性有關[49]。這一初步研究結果提示，對于DN模型鼠而言，IRS1/PI3K/Akt2信號通路既是IR的信號調控途徑，也可能是HKC保護足細胞損傷的新靶點。此外，在肥胖狀態下，巨噬細胞誘導的炎癥反應是引發肝細胞IR的上游機制，抑制活性巨噬細胞所分泌的凝集素Galectin3可以減輕全身性IR[50]。據此，筆者推測，作為經典的中藥領域的抗炎藥物，HKC干預IR的靶點不僅在IR相關的信號分子上，還有可能是炎癥相關的凝集素。

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