真實世界的參芎葡萄糖注射液臨床聯合用藥特征分析

王桂倩+謝雁鳴+劉峘+張寅++賈萍萍++莊嚴

[摘要]為了分析真實世界參芎葡萄糖注射液的臨床用藥特征，提取全國19家三甲醫院信息系統（HIS）數據庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的基本信息、中西醫診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120進行關聯分析，分析真實世界中參芎葡萄糖注射液臨床用藥及聯合用藥特征。符合納入標準的8 316例患者的聯合用藥中，共包含523種西藥和148種中藥。聯合用藥頻次最高的單個西藥是阿司匹林1 908例（2294%），單個中藥是疏血通注射液771例（927%）；2種中藥是仙靈骨葆膠囊+鹿瓜多肽（規則支持度是255%），2種西藥是阿托伐他汀+阿司匹林（關聯規則度為1015%）；常與抗生素類、活血化瘀劑、腎上腺皮質激素類藥物聯合應用。參芎葡萄糖注射液臨床上常與抗血小板藥和活血化瘀藥聯合應用，有助于增強抗血小板聚集和活血化瘀作用；常與抗生素聯合應用，治療肺源性心臟病，注意聯合應用時的配伍禁忌，保證臨床用藥安全性的前提下二者聯合用藥達到藥效增強的作用。

[關鍵詞]參芎葡萄糖注射液； 聯合用藥； 真實世界； 醫院信息系統

《中國心血管病報告2015》[1]指出2014年中國心血管病死亡率仍居疾病死亡構成的首位，高于腫瘤及其他疾病。依據2010年第6次人口普查數據推算，2014年有8373萬的城市居民和10234萬的農村居民死于腦血管病。根據《中國衛生和計劃生育統計年鑒》，2002—2014年冠心病死亡率呈上升態勢。如何有效地防治心腦血管疾病成為當今醫學領域的研究熱點。參芎葡萄糖注射液為復方制劑，由鹽酸川芎嗪和丹參組成，適應癥為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。參芎葡萄糖注射液已廣泛應用于心臟血管方面，總有效率>90%，在腎內科、內分泌科、消化科、腫瘤科以及皮膚科、骨科的應用也逐漸增多，總有效率高，療效穩定[2]。為了解參芎葡萄糖注射液在真實世界中的聯合用藥情況，本研究選擇全國三甲醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的中西藥聯合應用情況進行回顧性分析，旨在更好的指導臨床聯合用藥，提高臨床聯合用藥的安全性、科學性、合理性。

1材料與方法

11數據來源

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所基于全國39家三甲醫院HIS建立的數據倉庫[3]，使用參芎葡萄糖注射液的醫院共19家，提取至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除標準年齡≥100歲，住院天數≥365 d，排除2例患者，最終納入8 316例。納入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西醫診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息4個主要模塊。

12數據標準化

數據來自于19家不同醫院，各醫院在同一種項目中所采用的標準不盡相同，為了便于統一分析，需要對數據進行規范化。數據規范化標準如下：西醫診斷，根據國際疾病分類標準編碼ICD10對西醫疾病進行標準化。對于數據庫中的西藥，將商品名稱轉化為化學通用名稱并合并相同項；對于中成藥，將成分相同但劑型不同的藥物進行歸納合并，其他中成藥保留原始名稱，對合并用藥的分析均基于標準化后的數據。藥物的分類根據《新編藥物學》（第16版）定義[4]。

13統計學方法

采用SAS 93軟件進行統計分析，對于合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120對數據進行關聯分析。

2結果

21一般信息

8 316例患者中，性別缺失760例，男性4 328例（5728%），女性3 228例（4272%）。患者年齡分段如下：18歲以下326例（392%），18～45歲2 266例（2725%），45～65歲3 258例（3918%），65～75歲1 287例（15485），75～90歲1 108例（1332%），90歲及以上71例（085%）。

22診斷信息

具有西醫診斷的有6 853例，西醫診斷由高到低前幾位排名如下：炎癥性疾病1 014例（1480%）、高血壓病844例（1231%）、缺血性腦血管病824例（1202%）、骨關節病818例（1193%）、冠心病756例（1103%）。

23一般用藥信息

用藥途徑缺失97例，8 211例患者中用藥途徑為靜滴8 219例（949%），其他337例（389%）。單次劑量和日劑量應用前2位且用藥劑量頻次較大的均是100～200 mL（表1）；住院天數排名前3位的是15～28，8～14，4～7，住院28 d以內者占6656%；用藥療程天數排名前3位的是8～14，4～7，3及以下，療程在14 d以內者占6462%。

24聯合用藥信息

241聯合用藥種數8 316例患者的聯合用藥表1參芎葡萄糖注射液單次劑量及日劑量

在HIS數據庫中發現參芎葡萄糖注射液聯合用

藥種數的前5位分別是6種581例（699%），7種570例（685%），5種567例（682%），8種555例（667%），9種554例（666%），提示臨床用藥中應用參芎葡萄糖注射液時一起聯合應用的藥物種類數是5～9種。

242參芎葡萄糖注射液聯合單個藥物及藥理作用關聯分析8 316例人均至少使用過1次參芎葡萄糖注射液，單個聯合用藥按使用頻率由高到低進行排序（表2），西藥中聯合用藥頻次最高的是阿司匹林1 908例（2294%），中藥中聯合用藥頻次最高的是疏血通注射液771例（927%）。按單個藥理作用頻次由高到低排序

粗線表示聯合使用頻率≥268%；虛線表示頻率≤035%；細實線表示頻率介于兩者之間；1安神劑；2清熱劑；3活血利濕劑；4補益劑；5祛風除濕劑；6活血化瘀劑；7消食劑；8利濕劑；9化痰劑；10解表劑。

3討論

31一般用藥特征

臨床上使用參芎葡萄糖注射液的人群多是中老年人，參芎葡萄糖注射液用法以靜脈滴注為主，單次劑量和日劑量應用前2位且用藥劑量頻次較大的均是100～200 mL，用藥情況大體符合說明書[5]靜脈滴注，每天1次，每次100～200 mL的規定。住院天數及用藥療程均以1～14 d為主，符合說明書用藥規定。

32聯合用藥特征

參芎葡萄糖注射液的患者以中老年為多，老年人的發病特點具有臨床癥狀及體征不典型、多病共存、病情重、變化快、并發癥多等特點，欲治愈疾病，需聯合用藥以達到增強療效的目的。

參芎葡萄糖注射液與單個藥物聯合用藥時西藥以阿司匹林頻率最高，中藥以疏血通注射液頻率最高。3種藥物的藥理作用有相近之處，參芎葡萄糖注射液屬于復方制劑，每100 mL參芎葡萄糖注射液中含有100 mg鹽酸川芎嗪注射液及20 mg丹參素，即川芎嗪及丹參素是參芎葡萄糖注射液的有效成分，其主要目的在于活血化瘀、養心通絡。現代藥理學研究[6]顯示，川芎嗪對二磷酸腺苷（ADP）、膠原、凝血酶誘導的血小板聚集均有明顯的抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，能對抗凝血酶誘導的單核細胞與血小板之間的聚集，可知川芎嗪有降表5參芎葡萄糖注射液聯合多個西藥用藥情況（前5種）

粗線表示聯合使用頻率≥133%；虛線表示聯合使用頻率≤882%；細實線表示聯合使用頻率介于兩者之間；1抗生素類藥；2祛痰藥；3降血脂藥；4解熱鎮痛抗炎藥；5抗心律失常藥；6利尿藥；7腎上腺皮質激素類藥；8血管舒張藥；9質子泵抑制劑；10鈣通道阻滯藥。

低血小板表面活性和聚集性的作用。阿司匹林具有解熱鎮痛抗炎及抗血小板聚集的作用，小劑量使用阿司匹林能抑制前列腺素合成酶的活性，使血小板內血栓素的生成減少，從而對抗血小板聚集和血栓形成。

參芎葡萄糖注射液和阿司匹林均有抗血小板聚集的作用，但作用機制不太相同，有研究顯示二者合用有增強療效的趨勢，王丹[7]研究發現參芎葡萄糖注射液聯合阿司匹林、低分子右旋糖苷組在治療效

粗線表示聯合使用頻率≥3%；虛線表示頻率≤077%；細實線表示頻率介于兩者之間；1天麻素；2銀杏葉提取物；3疏血通注射液；4金水寶膠囊；5鹿瓜多肽；6氨溴索；7阿司匹林；8地塞米松；9利多卡因；10泮托拉唑。

果及血流變指標（全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）均優于阿司匹林聯合低分子右旋糖苷組，參芎葡萄糖注射液聯合抗血小板藥有更好的抗血小板聚集的作用。

參芎葡萄糖注射液與疏血通注射液等聯合用藥的頻次也較高，但臨床上不鼓勵同類藥聯合應用，無依據地聯合用藥會增加用藥風險，影響安全性和有效性，經濟性差。多藥合用往往導致不良反應發生率上升，這是因為聯合用藥既可因化學性質的變化，pH等改變而使微粒數增加，微粒進入血管后，引起

粗線表示聯合使用頻率≥155%；虛線表示頻率≤466%；細實線表示頻率介于兩者之間；1清熱劑；2補益劑；3祛風除濕劑；4活血化瘀劑；5化痰劑；6抗生素類藥；7解熱鎮痛抗炎藥；8抗心律失常藥；9腎上腺皮質激素類藥；10抗消化性潰瘍藥。

局部栓塞性損傷和壞死。

參芎葡萄糖注射液時常與抗生素類藥物聯合用藥，經查閱文獻二者聯合用藥常常用于慢性肺源性心臟病的治療，多個研究顯示[810]治療效果良好，究其原因可能是肺心病急性加重期，極易出現肺內感染、缺氧和二氧化碳潴留、微循環障礙等并相互影響，在控制感染的基礎上，降低血液濃度，改善微循環是必不可少的措施，參芎葡萄糖注射液能抑制血小板線粒體耗氧量和氧化磷酸化作用，降低血液黏稠度及TXA2（血栓素）水平及CD62P抗原水平，從而使血小板活化功能降低，血液循環阻力降低[11]，增加血氧飽和度及心臟的含氧量。應用抗生素控制感染的基礎上，聯合應用參芎葡萄糖注射液在治療肺源性心臟病方面有更好的效果。亦有報道，參芎葡萄糖注射液與抗生素聯合用藥時，分別與左氧氟沙星、氟羅沙星、注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀、注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用青霉素鈉、注射用鹽酸頭孢吡肟、夫西地酸鈉等抗生素類藥物存在配伍禁忌，應避免與上述藥物聯用[1213]，減少不良反應的發生，提高用藥的安全性。

參芎葡萄糖注射液說明書注意事項中說明不宜與堿性注射劑（如利多卡因等）一起配伍，不宜與其他藥物混合在同一容器內使用。中藥注射液所含成分復雜，多為大分子有機物，與09%氯化鈉注射液配伍可因鹽析作用使中藥注射液中的多種成分產生大量不溶性微粒，增加輸液反應的發生。此外，多藥合用也會發生藥效學或藥動學的改變而發生不良反應。

參芎葡萄糖注射液常常與螺內酯、呋塞米等利尿藥聯合用藥，可能與川芎嗪可以降低缺血再灌注后血腦屏障的通透性來減輕缺血再灌注后腦水腫[14]有關，二者合用更迅速的改善腦內血管微循環，減輕腦水腫的癥狀。

炎癥過程中最具標志性的因子C反應蛋白被認為與動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病的發生、發展和預后有密切關系，多位學者發現 [1518]參芎葡萄糖注射液可以降低血腫瘤壞死因子TNFα水平或者血清超敏C反應蛋白的水平，從而減輕腦梗死后繼發炎性反應，保護腦細胞，臨床上在常規治療的基礎上聯合參芎葡萄糖注射液有更好的療效。治療心腦血管疾病時與前列地爾注射液、腦苷肌肽注射液、長春西汀注射液、注射用奧扎格雷鈉等聯合用藥，可能出現不良反應，建議參芎葡萄糖注射液與其他西藥注射液聯合用藥在換藥時注意輸液管的沖洗或更換新的輸液器[13]。

氧化應激損傷在心血管疾病發生中的重要作用，參芎葡萄糖注射液對H2O2所致心肌細胞氧化損傷具有保護作用。研究發現[1920]參芎葡萄糖注射液能保護H9c2心肌細胞對抗H2O2誘導的氧化損傷，并提出參芎葡萄糖注射液與經CYP2C9代謝且治療窗窄的抗凝藥物（如華法林）盡量少聯合使用，以免發生藥物相互作用導致不良反應。

臨床上應該在保證用藥安全的前提下，合理控制藥物的種類，采取聯合用藥以期達到藥效增強治愈疾病的目的。

33設計思路及局限性

本研究屬于回顧性研究，數據來源于真實世界HIS數據庫，來自于19家大型醫院，數據難免存在不統一、缺失、重復等現象，混雜因素相對較多使其研究結果具有一定的局限性。

同時HIS數據倉庫也有其獨特的優點，數據量大，數據類型多樣，分析處理速度快，研究成本相對較低，其在一定程度上符合大數據的特征[21]，注重相關性而非簡單的因果關系，可以很好的探索分析出參芎葡萄糖注射液臨床聯合用藥的情況，可以科學、合理、安全的指導臨床用藥。

[參考文獻]

[1]陳偉偉，高潤霖，劉力生，等《中國心血管病報告2015》概要[J] 中國循環雜志，2016，31（6）：521

[2]邵建兵，汪燕 復方中藥制劑參芎葡萄糖注射液的臨床應用[J] 環球中醫藥， 2014，7（S2）：113

[3]莊嚴，謝邦鐵，翁盛鑫，等中藥上市后再評價HIS“真實世界”集成數據倉庫的構建與實現[J]中國中藥雜志，2011，36（20）：2883

[4]黎元元，程豪，謝雁鳴燈盞細辛注射液治療腦梗死合并用藥的真實世界研究[J]中國中藥雜志，2014，39（18）：3551

[5]國家藥典委員會. 衛生部藥品標準[S]. 北京：化學工業出版社，2002：118.

[6]蔣躍絨，陳可冀 川芎嗪的心腦血管藥理作用及臨床應用研究進展[J] 中國中西醫結合雜志，2013，33（5）：707

[7]王丹參芎葡萄糖注射液聯合阿司匹林、低分子右旋糖苷治療氣滯血瘀型高脂血癥隨機平行對照研究[J] 實用中醫內科雜志，2014，28（8）：19

[8]胡靜 參芎葡萄糖注射液佐治慢性肺源性心臟病心力衰竭的臨床效果[J] 中國當代醫藥， 2015，22（6）：166

[9]楊富官 參芎葡萄糖注射液治療慢性肺源性心臟病的臨床療效及安全評價[J] 中國衛生產業， 2014（13）：108

[10]彭琦參芎注射液治療肺心病急性加重期的療效及對血液流變學和凝血功能的影響[J] 臨床醫藥實踐， 2010，19（12）：717

[11]李佳，李雪梅參芎葡萄糖注射液治療慢性肺源性心臟病療效觀察[J] 中國社區醫師：醫學專業， 2011，13（15）：76

[12]周嬋嬋，朱泓霞，周雪琴 參芎葡萄糖注射液致藥物不良反應回顧性分析[J] 實用藥物與臨床， 2015，18（4）：454

[13]趙全鳳，董志，路曉欽，等 529例參芎葡萄糖注射液不良反應/事件報告分析[J] 中國新藥與臨床雜志，2015，34（12）：965

[14]胡鵬翼 以體外細胞模型研究川芎活性成分調控天麻素等苷類成分透過血腦屏障的作用及機制[D] 北京：北京中醫藥大學， 2016

[15]張婷，張慧霞 缺血性腦卒中應用參芎葡萄糖注射液治療的臨床療效觀察[J] 世界最新醫學信息文摘， 2015，15（24）：126

[16]何月玲 聯用參芎葡萄糖注射液和奧扎格雷治療急性腦血栓的效果分析[J] 當代醫藥論叢， 2015，13（11）：140

[17]胡仁琳，李鳴，張弦 參芎葡萄糖注射液聯合依達拉奉對腦梗死患者血清HMGB1、ENA78和S100β蛋白水平的影響[J] 河北醫藥， 2014，36（6）：828

[18]葛緒春，王文，耿德勤 參芎葡萄糖注射液對腦梗死患者血腫瘤壞死因子α的影響[J] 中國實用神經疾病雜志， 2015，18（9）：116

[19]楊洋，劉亭，王文華，等 參芎葡萄糖注射液對H2O2誘導的H9c2細胞氧化損傷的保護作用[J] 中國實驗方劑學雜志， 2016，22（8）：153

[20]鄭林 參芎葡萄糖注射液藥效物質基礎及作用機制研究[D]. 貴陽：貴陽醫學院， 2015

[21]周艷玲，田玲 基于內容分析法的我國大數據時代下醫學信息學發展狀況研究[C] 鄭州：中華醫學會第二十一次全國醫學信息學術會議，2015[責任編輯曹陽陽]