人類表皮生長因子受體2(HER2)在食管癌中的表達及意義

方航榮 劉冰 徐銳 尋萌 溫玉婷 石國英

食管癌在我國是發病率和病死率居第四位的惡性腫瘤，其術后5年生存率僅為20% ～25%［1］，預后較差。在食管癌的各種組織學類型中，鱗狀細胞癌是發生率最高的。食管癌的高發病率和病死率提示當前以手術為主的多種治療方法療效有限，因此需要新的治療手段如靶向治療來提高其療效及預后，而靶向治療有賴于靶基因位點的評估［2，3］。作為表皮生長因子受體家族的成員之一，人類表皮生長因子受體2(HER2)已經成為一些腫瘤的治療靶點而備受關注，HER2是乳腺癌對化療和激素治療反應的一個重要的預后因素［4，5］，有研究顯示，HER2 也是食管鱗狀細胞癌的重要預后因素［6］。然而，在這方面的文獻也不盡相同，并不是所有的文獻都表明HER2的過表達與預后差之間有關聯［7］。本實驗對HER2在食管鱗狀細胞癌中的表達進行研究，探討其與食管鱗狀細胞癌的關系，闡明其表達的臨床意義是否同HER2在乳腺癌中一樣，預示著患者的預后差，如果結果同設想的一樣，注射用曲妥珠單抗(商品名赫賽汀，上海羅氏公司)將有望成為食管鱗狀細胞癌患者的靶向治療藥物，從而使患者受益。

1 材料與方法

1.1 材料 120例原發食管鱗狀細胞癌標本取自2009至2014年西安醫學院附屬醫院治療的患者，均經外科手術切除、組織病理學確診，未經放射和化療治療，且無淋巴結及遠處轉移。遠癌組織取自同標本。

1.2 試劑與方法 所有組織經10%中性緩沖甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片。所有病例均分別做HE染色和免疫組織化學染色。免疫組織化學染色方法為S-P法。HER2抗體為兔抗人單克隆即用型抗體，福州邁新公司生產，PBS液代替一抗作為空白對照，陽性對照按照說明書為乳腺癌標本。

1.3 結果判定 根據《乳腺HER2檢測指南》，要求根據癌細胞膜著色的完整性、是否均勻、著色強度及比例分為四級，判讀使用 HER2 0、1+、2+、3+、HER2蛋白2+的病例為不確定病例，需重復免疫組化(IHC)做進一步檢測;HER2蛋白3+者可作為臨床醫生建議患者接受赫賽汀治療的依據;HER2陽性結果定義為免疫組化(IHC)3+(＞30%的浸潤性癌細胞的胞膜呈現完整的強著色)，或熒光原位雜交(FISH)結果顯示HER2基因擴增。HER2可疑:IHC結果為2+(指至少10%的腫瘤細胞呈現弱至中度完整的胞膜染色)。HER2陰性:指IHC 0或1+(任何比例的腫瘤細胞有微弱的、不完整的胞膜染色或無著色)。

2 結果

120例食管癌組織中HER2表達大部分呈陰性，其中 HER2 0為 19.2%，HER 1+為 70.8%，HER2 2+為10.0%(根據指南要求重復實驗)，未見到HER2 3+的病例。見表1、圖1～4。

表1 食管癌組織與遠癌組織HER2的表達n=120，例(%)

圖1 HER2在食管癌組織細胞胞膜中呈陽性表達(HE×10)

圖2 HZER2在食管癌組織細胞胞膜中呈陽性表達(HE×10)

圖3 HER2在食管癌組織細胞胞膜中呈陽性表達(HE×20)

圖4 HER2在食管癌組織細胞胞膜中呈陽性表達(HE×20)

3 討論

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，在世界上是第8位導致死亡的惡性腫瘤，全球每年30萬死于食管癌的患者中我國占1/2以上。近些年在食管癌的治療方面已取得了很大進展，但是其發病率和病死率仍居高不下，雖然手術治療是食管癌的標準治療方法，但術后5年生存率低、預后較差，腫瘤復發和轉移依然是其治療失敗的主要原因。食管癌的高發病率和病死率提示當前以手術為主的多種治療方法療效有限，因此需要新的治療手段來提高其療效及預后，靶向治療已經在食管癌中開始應用。

作為表皮生長因子受體家族的成員之一，HER2已經成為一些腫瘤的治療靶點而備受關注，它在乳腺癌中的陽性表達與赫賽汀關系已經闡明，并已經應用于臨床，這在乳腺癌的治療中早已經達成共識。目前，HER2表達的研究范圍也在不斷擴大，如胃癌及食管鱗狀細胞癌，而食管鱗狀細胞癌與HER2的關系正在研究中，只是結論并未達成共識，許多研究分析了食管癌中HER2的過表達，但結果不盡相同［8］。本實驗結果表明，120例食管鱗狀細胞癌的患者中，按照HER2結果判定標準，HER2 0 為19.2%，HER 1+為70.8%，HER2 2+為10.0%(根據指南要求重復實驗)，未見HER2 3+的病例，與文獻報道的31.0%2+及10.4%3+［8］不盡相同。根據指南要求，HER 2+視為可疑，需重復實驗，我們進行了重復實驗后，結果同前。分析實驗結果為陰性的原因:(1)可能是我們的病例數不夠多，所以結果與文獻報道有差異;(2)食管鱗狀細胞癌的靶向治療與HER2的關系不大，并非像乳腺癌那樣明確，因此，還需要尋找新的靶點。

目前，HER2與食管鱗狀癌的關系尚不明確，赫賽汀是否能成為食管鱗狀細胞癌的靶向治療藥物還是未知數，相信隨著更多的實驗研究的發展，這個問題終將明確得到解決，為患者的治療帶來福音。

1 Sherman CA，Turrisi AT，Wallace MB，et al.Locally advanced esophageal cancer.J Curr Treat Options Oncol，2002，3:475-485.

2 Iinuma H，Fukushima R，Inaba T，et al.Phase I clinical study of multiple epitope peptide vaccine combined with chemoradiation therapy in esophageal cancer patients.J Transl Med，2014，12:84.

3 Wijnhoven BP，Toxopeus EL，Vallbhmer D，et al.New therapeutic strategies for squamous cell cancer and adenocarcinoma.J Ann N Y Acad Sci，2013，1300:213-225.

4 Yoon HH，Sukov WR，Shi Q，et al.HER-2/neu gene amplification in relation to expression of HER2 and HER3 proteins in patients with esophageal adenocarcinoma.J Cancer，2014，120:415-424.

5 Reichelt U，Duesedau P，Tsourlakis MC，et al.Frequent homogeneous HER-2 amplification in primary and metastatic adenocarcinoma of the esophagus.J Mod Pathol，2007，20:120-129.

6 Huang JX，Zhao K，Lin M，et al.HER2 gene amplification in esophageal squamous cell carcinoma is less than in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinoma.J Oncol Lett，2013，6:13-18.

7 Kono KI，Mimura K，Fujii H，et al.Potential therapeutic significance of HER-family in esophageal squamous cell carcinoma.J Ann Thorac Cardiovasc Surg，2012，18:506-513.

8 Zhan N，Dong WG，Tang YF.Analysis of HER2 gene amplification and protein expression in esophageal squamous cell carcinoma.J Med Oncol，2012，29:933-940.