精準肝臟外科時代肝癌多學科治療*

莢衛東

肝切除是目前肝細胞癌最主要的治療手段之一，歷經盲目肝切除、規則性肝葉切除、局部肝切除和解剖性肝段切除等階段，現已進入精準肝臟外科時代[1]。精準肝切除不僅倡導外科技術的精細準確，而且注重以肝病和肝切除相關的病理和病理生理狀態為依據指導術前評估和圍手術期處理[2]。理論上講，精準肝切除在徹底清除肝癌的同時，能夠最大限度地保護剩余肝臟，減少肝癌術后轉移和復發，但迄今尚缺乏高級別的循證醫學證據說明精準與傳統治療方式對肝癌患者術后轉移復發和生存率有顯著的影響[3，4]。因此，在精準肝臟外科時代，探索并開展肝癌多學科治療具有迫切的現實意義。

1 精準肝切除治療肝癌的臨床實踐

近30年來，隨著生物醫學的快速發展、現代醫學影像技術的進步和計算機輔助外科技術的臨床應用，單純生物醫學時代下的解剖學肝臟外科模式正在向生物醫學和信息科學時代下精準肝臟外科模式轉變[6～8]。我院肝臟外科在2008年就提出了利用精細肝臟外科思想治療肝癌的理念[7]。近年來，我們在系統臨床探索的基礎上，提出精準肝切除治療肝癌的關鍵技術，即“精確評估規劃技術、精準肝門解剖技術、精細肝實質離斷技術和精良術后管理技術”[1]。

精確評估規劃包括：肝臟儲備功能的精確評估、腫瘤與肝臟解剖影像學評估以及肝臟手術規劃和虛擬肝切除三個方面。術前聯合多種方法定量化精確評估肝臟儲備功能，對選擇合理的治療方法，把握合適的肝切除范圍，減少術后肝衰竭的發生具有重要意義。術前CT、MRI等影像學檢查有助于確定腫瘤局部狀況和周邊血管的毗鄰關系[9]。在肝臟儲備功能綜合評估的基礎上，結合影像學評估，采用肝臟手術規劃系統，可在全肝3D模型上計算剩余肝臟體積行虛擬肝切除[10]。

精準肝門解剖技術：包括第一肝門、第二肝門和第三肝門的精準解剖，熟練掌握肝門解剖技術的臨床意義體現在以下3個方面[11]：（1）只有實現精準的肝門解剖，才能做到真正意義上的個體化、選擇性肝血流阻斷技術，避免采用傳統的Pringle法阻斷肝血流；（2）最大限度地保護剩余肝臟功能，減少術后肝衰竭的發生，以提高手術的安全性，促進患者術后早期康復；（3）避免醫源性腫瘤擴散，減少肝癌切除術后的復發轉移，提高肝切除治療肝癌的療效。

精細肝實質離斷技術：隨著現代科技的發展和技術進步，新的肝實質離斷技術和器械不斷涌現，在快速離斷肝實質的同時，可以精細解剖和精確保護肝斷面的脈管結構，將失血量降至最少，并減少術后肝斷面出血和膽汁漏的發生，促進術后加速康復[12，13]。無論采用何種技術和器械，其原則包括以下三個方面[5]：（1）精確解剖和處理肝斷面的脈管結構；（2）保留剩余肝臟組織脈管結構的完整性，包括肝動脈、門靜脈、肝靜脈以及肝內外膽管系統；（3）肝斷面確切止血后應盡量避免對攏縫合。

術后實施精良管理是加速康復外科在精準肝臟外科理念領域中的具體表現，其核心是肝功能衰竭的預防[14，15]。由于影響肝臟功能的因素復雜，術后肝功能衰竭的發生除了與肝臟本身的儲備功能相關，也與手術技術、術中出血量、肝臟血流阻斷時間和方法、肝斷面處理技術以及圍手術期管理水平等有密切的關系。肝切除術中對剩余肝臟功能精確評估，能準確、實時反應剩余肝臟功能、預測術后肝臟功能恢復情況，幫助臨床醫師有選擇和針對性地進行術后治療，達到快速康復的目的[16，17]。

精準肝切除治療肝癌關鍵技術不是一種單純手術方法學，而是一種以手術治療為核心的外科治療全過程，它的提出使精準肝切除更加具體化和標準化，為將精準肝切除作為一門肝癌治療的適宜技術在國內進一步推廣奠定了基礎，可能為肝癌患者提供一種安全有效的肝臟外科技術方法，有望改善肝癌患者的預后和生存質量。

2 精準肝切除治療肝癌的臨床挑戰

近20年來，隨著臨床研究的深入，逐步確立早期肝癌是根治性肝切除的適應證[18，19]。所謂早期肝癌是指：（1）腫瘤符合米蘭標準，即單個腫瘤、直徑不超過5 cm或腫瘤數目不超過3個、最大直徑不超過3 cm，無大血管侵犯和肝外轉移；（2）Child–Pugh A級或B級（血清膽紅素正常）；（3）無門脈高壓癥表現。就早期肝癌而言，根治性肝切除術后5 a生存率達到 50%～70%，肝切除為早期肝癌帶來顯著獲益，但5 a復發率也高達70%，術后復發致早期肝癌肝切除療效進入瓶頸期，也嚴重制約了精準肝切除治療肝癌的遠期療效[20，21]。因此，對于早期肝癌而言，如何降低肝切除術后復發率、延長患者生存期，是精準肝切除治療早期肝癌面臨的挑戰。

根據巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期和臨床策略，肝動脈栓塞化療（Transarterial chemoembolization，TACE）是中期肝癌（B期）的標準治療，采用索拉非尼進行靶向治療是晚期肝癌（C期）的標準治療[22]。在我國，中晚期肝癌依然是肝切除的適應證。根據中國抗癌協會2008年8月1日～2009年8月1日對中國32家大型?？苹蚓C合醫院的調查，中晚期肝癌占全部肝切除的比例是79.84%。最新的研究顯示，對于中期肝癌而言，肝切除治療術后中位生存期為41個月，而TACE治療的中位生存期只有14個月[23]。這是迄今為止，國際上第一個隨機對照試驗（RCT）評估肝切除和TACE對于中期肝癌的治療價值。但對于中晚期肝癌整體而言，精準肝切除雖然提高了肝切除率、減少了術后并發癥，但是術后殘癌還是不可避免，肝切除術后總體生存率并不理想。因此，對于中晚期肝癌而言，如何提升肝切除術后生存率、延長患者生存期，是精準肝切除治療中晚期肝癌面臨的挑戰。

盡管精準肝切除是肝癌最有效的治療方法，但作為一種局部治療的手段，尚存在一定的局限性，包括局部問題和全身性問題。局部問題包括：肝切除治療大肝癌，腫瘤巨大不易完全去除；對于多發性肝癌，不易去除散在的病灶；不易發現和處理潛在的肝內微小病灶；更不能也不易處理新發病灶和解決殘余腫瘤血管過度增長等[24～26]。全身性問題包括：不易處理肝外轉移灶，不能處理已存在的微小轉移灶，不能消滅循環腫瘤細胞，不能消滅循環內皮細胞等[24，27，28]。我們認為，上述局部和全身性問題可能是精準肝臟外科沒有顯著提升肝癌遠期療效的主要原因。

此外，影響精準肝切除治療肝癌療效的臨床因素還包括3個方面，首先是手術相關因素，包括切除方式和手術切緣；其次是腫瘤相關因素，包括腫瘤大小、數目、分期和分級，甲胎蛋白（AFP）水平，尤其是否合并血管侵犯；最后是肝臟相關因素，包括肝硬化的程度、HBV/HCV感染情況以及肝臟儲備功能如Child-Pugh分級。精準肝切除只是針對肝癌的局部治療，并沒有涉及肝臟的基礎疾病，更加無法改變腫瘤的生物學行為，而腫瘤的生物學行為是決定肝癌患者預后的最為關鍵的因素。

3 精準肝臟外科時代肝癌多學科治療

乙型肝炎相關性肝癌總體的治療原則是延長總生存，涉及到2個方面的治療，包括抗腫瘤治療和抗病毒治療。抗腫瘤治療的方法包括外科手術、TACE、化療、靶向治療和免疫治療等；抗病毒治療包括核苷（酸）類抗病毒藥物和免疫治療[29]。鑒于精準肝切除只是針對肝癌的局部治療，而多學科治療可能彌補精準肝切除的局限性。因此，多學科綜合治療可能是精準肝臟外科時代提升肝癌遠期療效的唯一的可行路徑。

已有的研究顯示，對于可切除的肝癌，術前聯合TACE并無顯著的生存獲益[30]。肝切除術后聯合TACE的價值國內外報道的回顧性資料中較多持肯定態度[31]，但鑒于術后TACE損害殘余肝臟，加重肝功能的惡化，尚存有爭議。以微球為主的TACE值得臨床研究。有證據顯示，應用負載阿霉素的DC Bead的TACE與傳統的TACE相比展示了良好的安全性和有效性。一項納入了212例患者的RCT研究顯示，應用DC Bead的TACE與傳統的TACE相比，肝毒性和藥物相關不良反應明顯減少，且對于較晚期的肝癌患者，前者的緩解率明顯高于傳統的TACE治療[32]。

迄今為止，所有用于肝癌臨床試驗的化療藥物幾乎沒有超過20%的緩解率，特別是全身化療對肝癌的緩解率較低，過多的化療可能因為抑制機體的免疫系統，反而促進了肝癌的轉移。另一方面，輔助化療對肝臟功能的損害以及肝癌細胞固有的耐藥基因的存在等因素決定了肝癌輔助化療效果差?？傮w而言，肝切除術后聯合化療無獲益[33，34]，但肝切除聯合FOLFOX 4方案尚需臨床進一步探索[35]。以干擾素（IFN）為代表的免疫治療有生存獲益的趨勢，可能延緩肝切除術后肝癌復發和轉移，但目前的研究結果報道不一，尚待大型 RCT進一步確認[36～38]。

近年來，分子靶向治療為肝癌多學科治療提供了新機遇，其中索拉非尼是目前最有代表性的分子靶向治療藥物[39]，其一方面靶向作用于Ras-Raf-MEKERK信號傳導通路中的Raf激酶而阻斷腫瘤細胞的增殖；另一方面靶向作用于血管內皮生長因子受體-2/3（VEGFR-2/3）和血小板衍生生長因子受體β（Platelet derived growth factor β，PDGFβ） 酪氨酸激酶，發揮抗血管生成效應[40]。2012年歐洲肝病學會肝癌臨床治療指南將索拉非尼作為1A級證據推薦為晚期肝癌的標準治療[19]。鑒于索拉非尼特有的抗腫瘤機制，有可能作為精準肝切除術后的基本用藥[41]。國內正在開展的2項多中心研究，從循證醫學的角度探索中晚期肝癌肝切除術后聯合索拉非尼治療的效果。

在我國，90%患者為HBV相關性肝癌，需在治療肝癌的同時進行抗病毒治療。肝切除術后通過抗病毒治療將HBV的復制抑制至最低水平，旨在減少或延緩肝癌的復發，改善生活質量，延長生存期。同時，抗病毒治療可改善肝功能，減少終末期肝病事件的發生，為肝癌的綜合治療創造條件[41]。HBV相關性肝癌抗病毒治療目前已經形成專家共識，只要HBV DNA可檢出，就應給予抗病毒治療；對于合并乙型肝炎肝硬化患者，若HBV DNA不能檢出，在肝切除術前也需預防性抗病毒治療；選擇安全、快速、低耐藥的抗病毒藥物，優先選擇恩替卡韋和替諾福韋；長期抗病毒治療；對于代償期肝功能且無IFN-α應用禁忌證者，可聯合IFN治療；對于失代償肝功能，或存在IFN-α禁忌，可聯合胸腺素α1治療[29]。

現階段如何在我國建立肝癌多學科綜合治療體系（MDT），是臨床亟待解決的問題。中山大學附屬腫瘤醫院陳敏山教授將肝癌多學科綜合治療體系分為兩種模式，一種是邦聯式（歐盟），即多學科會診制度；另外一種是聯邦式（美國），即集多學科治療為一體，一個學科掌握了肝癌現有的所有治療技術。目前，國內大多數中心采用的邦聯式，只有少數中心采用的是聯邦式。這兩種模式各有優缺點，可以依照學科的特點和實際情況，臨床靈活運用。

我們將肝癌多學科治療的歷史進程分為3個階段，即過去、現在和將來。過去：肝癌多學科治療決策從“爭論不休”到初步解決“行與不行多學科治療”；現在：肝癌多學科治療可謂是百花盛開、百家爭鳴，不同的中心和不同的學科都在探索肝癌多學科治療的模式；將來：隨著肝癌臨床研究的深入，指南推薦“如何去行肝癌多學科治療”將從粗獷、簡單到精細和精準。在精準肝臟外科時代，我們認為肝癌多學科治療的原則是將適宜的技術、在適當的時機、給適合的患者、進行適度的治療。適宜的技術包括：肝切除、肝移植、TACE、靶向治療、免疫治療以及抗病毒治療等，這些技術在適當的時機進行組合運用，選擇合適的患者進行適度的治療，而非過度治療。

4 結語

精準、微創和有效是21世紀肝切除治療肝癌的發展方向，精準和微創最終聚焦于有效，有效分為近期有效和遠期有效兩個方面。近期有效是指肝癌患者術后加速康復，而遠期有效指的是提高肝癌患者生存期和生存質量。盡管精準肝切除是肝癌最有效的治療方法，但作為一種局部治療的手段，依然存在一定的局限性。對于早期肝癌而言，如何降低術后復發率、延長患者生存期，是精準肝切除治療早期肝癌面臨的挑戰；對于中晚期肝癌而言，如何提升術后生存率、延長患者生存期，是精準肝切除治療中晚期肝癌面臨的挑戰。鑒于多學科治療可能彌補精準肝切除的局限性，因此，多學科綜合治療可能是精準肝臟外科時代提升肝癌遠期療效的唯一可行路徑。我們認為，普及精準技術只是21世紀初階段性目標，生命科學無論是基礎科學還是臨床研究都已進入精準、科學判斷的時代，研究和應用精準肝臟外科的終極目標應該是降低腫瘤術后轉移復發、提高總體生存。在精準肝臟外科時代，積極倡導在循證醫學指導下，將精準肝切除與相關適宜技術有機結合，以建立起符合我國國情的肝癌多學科綜合治療模式。

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